Immunity：亞致死的壞死性凋亡信號能夠促進炎癥和肝癌

2023年6月16日，來自德國杜塞爾多夫海因里希海涅大學醫學院Tom Luedde和Mihael Vucur共同合作在《免疫學》雜志上發表了標題為“Sublethal necroptosis signaling promotes inflammation and liver cancer.”的研究成果，發現亞致死的壞死性凋亡信號能夠促進炎癥和肝癌。

癌癥發展和對治療的反應受到先天性和適應性免疫的強烈影響。肝細胞癌（HCC）是慢性肝病的常見終末期，幾乎完全在慢性肝臟炎癥的背景下發生。肝細胞死亡發生在幾乎所有類型的人類肝病中，并且代表與炎癥反應相關的最關鍵的分子事件。雖然迄今為止已經描述了許多不同形式的受調節的細胞死亡，但壞死性凋亡特別地被認為在驅動代謝性肝病如酒精性和非酒精性脂肪性肝炎（分別為ASH和NASH）中起主要作用。這是HCC發展的主要原因。壞死性凋亡依賴于壞死小體的活化，壞死小體是由激酶受體相互作用激酶1（RIPK1）和RIPK3以及假激酶MLKL組成的分子復合物。

一般而言，壞死性凋亡被認為是細胞死亡的高度反應性形式，其通過釋放稱為損傷相關分子模式（DAMP）的免疫刺激性細胞內組分觸發強烈炎癥，所述細胞內組分在細胞膜破裂后暴露于免疫細胞。然而，目前尚不清楚MLKL激活的細胞是否總是執行細胞死亡或是否存在亞致死形式的壞死性凋亡?？紤]到壞死性凋亡執行、DAMP釋放、免疫細胞活化以及因此壞死性凋亡活化的長期生物學后果在給定疾病背景下可能顯著變化，這可能是重要的。迄今為止，針對人類疾病中的壞死性凋亡的臨床試驗的實例非常少，這主要是由于難以明確地檢測人類疾病中的壞死性細胞死亡。此外，存在壞死性凋亡靶向可能無意中激活替代細胞死亡形式的潛在風險。

據介紹，目前尚不清楚壞死性凋亡和壞死性凋亡反應是如何在體內表現出來的。

研究人員發現了一種分子開關，它促進了肝細胞壞死信號的兩種替代模式之間的重新編程，從根本上影響了免疫反應和肝癌發生。肝細胞中同時存在壞死小體和NF-κB激活，在生理上表達低濃度的受體相互作用激酶3（RIPK3），但不會導致細胞立即死亡，而是迫使它們進入長期的“亞致死”狀態，膜滲漏，作為分泌細胞，釋放特異性趨化因子，包括CCL20和MCP-1。這觸發了肝細胞增殖以及原致癌單核細胞來源巨噬細胞簇的激活，有助于肝癌的發生。相反，具有非活性NF-κB信號的肝細胞壞死小體激活導致壞死加速，限制警報素的釋放，從而預防炎癥和肝癌發生。一致地，腫瘤內NF-κB壞死信號與人類肝癌發生的不良預后相關。

因此，在這些不同形式的壞死之間進行藥理學重編程可能是對抗肝細胞癌的一種有前途的策略。

來源：

 Mihael Vucur, Ahmed Ghallab et al, Sublethal necroptosis signaling promotes inflammation and liver cancer. DOI: 10.1016/j.immuni.2023.05.017