《Nature Cancer》：侵襲性腎癌進化所涉及的機制分析

腎細胞癌是最常見的腎癌類型，患者通常通過手術、靶向治療、免疫治療或這些治療的組合來有效治療。然而，這些患者中多達三分之一的患者會出現侵襲性疾病進展，因此需要了解驅動轉移的特定機制，以確定更有效的治療策略并預測治療反應。

最近一項研究表明，干擾素受體(IFNR)基因簇的缺失在允許癌細胞耐受染色體不穩定性方面起著關鍵作用。這種基因組特征可以用來幫助臨床醫生預測腫瘤轉移和治療抵抗的可能性。

這項研究由德克薩斯大學MD安德森癌癥中心發表在《Nature Cancer》雜志上，以一種新的侵襲性腎細胞癌(RCC)模型，強調了觸發染色體不穩定和驅動轉移進展的分子靶點和基因組事件。

由泌尿生殖醫學腫瘤學博士后Luigi Perelli醫學博士和泌尿生殖醫學腫瘤學教授Giannicola Genovese醫學博士領導的研究人員使用CRISPR/Cas9基因編輯創建了一個真實代表人類RCC的模型，使用跨物種分析來進一步了解侵襲性腎癌進化所涉及的機制。

“到目前為止，還沒有有效的轉移性腎癌進展的實驗模型，但我們引入了類似人類癌癥早期階段的特定突變，以觀察腫瘤是如何進化和轉移的，”Genovese說?！斑@些腫瘤在基因組上變得極其不穩定，為了忍受這種不穩定，它們往往會在干擾素基因所在的特定位點失去遺傳物質。這些見解可以幫助臨床醫生識別具有基因組潛力的侵襲性腫瘤?！?/p>

癌癥的一個標志是染色體不穩定，這與對許多類型治療的耐藥性和預后不良有關。然而，目前尚不清楚是否特定類型的染色體異常參與驅動轉移，以及腫瘤如何能夠耐受它們。

研究人員使用基于CRISPR/ cas9的基因組編輯技術生成了缺乏常見腫瘤抑制基因的RCC模型。然后，他們瞄準細胞周期調節基因，模擬與人類轉移性RCC相關的常見染色體異常，導致與人類疾病一致的表型。這是轉移性RCC的第一個免疫能力體細胞鑲嵌模型，這意味著該模型具有不同突變的積累，導致細胞生長不受控制，但仍保持功能免疫系統。

利用基因組測序和單細胞RNA測序進一步研究這些模型，研究人員發現了RCC的分子驅動因素，并對染色體不穩定性的進化有了新的認識。

他們的單細胞分析顯示，一組高度保守的IFNR基因在模型中被抑制，而這組基因通常是腎癌進展的關鍵看門人或腫瘤抑制因子。

IFNR基因簇通常參與免疫反應。在分析了來自小鼠和人類的各種數據集之后，研究人員發現，這些IFNR基因的缺失與非整倍體之間存在負相關關系，非整倍體是一種染色體數量異常的情況。

這項研究表明，腫瘤通過IFNR通路的破壞來適應高水平的染色體不穩定性，這可能是轉移潛力的主要生物標志物。它還強調了不同物種的腎癌如何遵循相似的進化模式，這些模式圍繞染色體不穩定性匯聚在一起，這反過來可以解釋這些腫瘤的異質性。

未來，研究人員計劃在這些新生成的模型中測試藥物組合，以確定腫瘤如何適應各種治療方法，目標是將這些研究迅速轉化為臨床試驗，以幫助預測RCC患者的治療反應。