細胞是如何“自我毀滅”的？

       細胞的自我消除是所有生物體的重要過程。眾所周知，細胞在生物體中會不斷的自我清除，這是一個生物體非常重要的生命過程，當細胞受損或感染病毒或細菌時，它們會采用“自我毀滅”程序。

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       這對于生物體來說，是一個相當重要的機制，這種重要的機制可以防止腫瘤的潛在生長，并防止有害病原體在全身的傳播。

       普遍的人都會認為細胞在生命結束時只是破裂和死亡。然而現在，研究人員又有新發現。巴塞爾大學生物中心、洛桑大學和蘇黎世聯邦理工學院生物系統科學與工程系(D-BSSE)的研究人員對細胞死亡的最后一步提供了新的見解。

       蛋白質在細胞膜中起斷裂點的作用

       在科學雜志《Nature》上，巴塞爾大學生物中心、洛桑大學和蘇黎世聯邦理工學院生物系統科學與工程系(D-BSSE)的研究人員描述了一種名為ninjurin-1的蛋白質是如何組裝成細絲的，細絲像拉鏈一樣工作，打開細胞膜，從而導致細胞解體。這一新發現是理解細胞死亡的一個重要里程碑。

       各種信號，如細菌成分，觸發細胞死亡機制。在這個過程的最后階段，細胞的保護膜被允許離子流入細胞的微小孔破壞。

       巴塞爾大學生物中心一個研究小組的負責人Sebastian Hiller教授解釋說:“通常的理解是，細胞會隨著滲透壓的增加而膨脹，直到最終破裂。我們現在正在研究細胞是如何破裂的。蛋白質ninjurin-1不會像氣球一樣爆裂，而是在細胞膜上提供一個突破點，導致特定部位破裂?！?/p>

       科學家們利用高靈敏度顯微鏡和核磁共振光譜學等先進技術，已經能夠闡明ninjurin-1在單個原子水平上誘導膜破裂的機制。ninjurin-1是一種嵌入細胞膜的小蛋白質。

       該研究的第一作者、瑞士納米科學研究所博士學院的博士生Morris Degen解釋說:“接到自殺命令后，兩個ninjurin-1蛋白最初聚集在一起，在膜上鉆出一個楔形。許多蛋白質附著在最初的楔子上，形成了大的病變和洞。通過這種方式，細胞膜被一片一片地切開，直到細胞完全分解?！?/p>

       Hiller補充道，“沒有ninjurin-1細胞不會破裂。由于離子的涌入，它們確實在一定程度上膨脹，但膜破裂取決于這種蛋白質的功能”。

       對細胞死亡的深入了解將有助于尋找新的藥物靶點

       由于一些腫瘤細胞逃避程序性細胞死亡，治療癌癥的干預措施是可以想象的。

       科學家發現在淋巴瘤發展過程中，未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）有利于腫瘤細胞逃避細胞程序性死亡。

       賓夕法尼亞大學醫學院Lori Hart副教授首次在人淋巴瘤和發展患有淋巴瘤的轉基因小鼠中發現上述現象。當未折疊蛋白反應處于滅活時，淋巴瘤細胞易于發生細胞死亡。相關研究論文發表在2012年12月的Journal of Clinical Investigation雜志上。

       研究結果的意義是證實了未折疊蛋白反應途徑可能是有潛力的抗腫瘤靶標，特別是對淋巴瘤而言。事實上，研究還證實了PERK激酶在未折疊蛋白反應中發揮核心作用。同時在未折疊蛋白反應中，致癌基因c-Myc是被激活的。當細胞癌變時，c-Myc基因調控細胞死亡旁路被抑制，致癌基因c-Myc促進腫瘤的形成。

       c-Myc的過度表達導致一個關鍵特性蛋白質PERK合成率增加，腫瘤細胞使用這種異常的蛋白質，阻止細胞凋亡和激活未折疊蛋白反應，可見這些癌細胞的生存依賴于Myc誘導的蛋白PERK合成增加。因此，針對Myc致癌基因的下游活性蛋白質的合成可能是癌癥新的治療時間窗。

       另外，在帕金森病等神經退行性疾病或感染性休克等危及生命的疾病中觀察到的細胞過早死亡的情況下，干擾這一過程的藥物是一種潛在的治療選擇。

       參考文獻：

       Structural basis of NINJ1-mediated plasma membrane rupture in cell death