如何更好的鑒定藥物靶點？

藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點，包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子?，F代新藥研究與開發的關鍵首先是尋找、確定和制備藥物篩選靶—分子藥靶。藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點，包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。選擇確定新穎的有效藥靶是新藥開發的首要任務。迄今已發現作為治療藥物靶點的總數約500個，其中受體尤其是G-蛋白偶聯的受體（GPCR）靶點占絕大多數，另還有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點。合理化藥物設計（rational drug design）可以依據生命科學研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內源性配體以及天然底物的化學結構特征來設計藥物分子，以發現選擇性作用于靶點的新藥。

最近，來自瑞士和荷蘭的研究人員于6月15日在《Cell Genomics》雜志發布的一項研究表明，研究人員通過比較多種基因優先級排序（gene prioritization）方法，確定了定哪種方法能夠更好地鑒定藥物靶點。

這些方法包括全基因組關聯研究（GWAS）、數量性狀位點（QTL）分析、外顯子組測序以及網絡擴散分析等，確定30種疾病性狀的藥物靶點。

盡管GWAS被認為是尋找藥物靶點的最有用方法，但據作者介紹，大規模分子數量性狀位點（mQTL）和全外顯子組測序等方法也促進了疾病機制的發現和潛在藥物靶點的鑒定。他們指出，GWAS和QTL-GWAS方法主要關注常見的基因變異，而外顯子組方法只考慮次要等位基因頻率低于1%的罕見變異。

研究人員希望比較每種方法在藥物靶點優先級排序中的作用，為此他們使用了多個公開數據集并計算了基因評分。之前，這些方法評定為優先考慮的基因更有可能成為美國FDA批準的藥物靶點。

總的來說，他們發現藥物靶點集中在這些方法優先考慮的基因中。具體來說，對于GWAS、eQTL-GWAS、外顯子組和pQTL-GWAS方法，藥物靶點的富集幾率分別為2.17、2.04、1.81和1.31。

在考慮了每種方法的樣本量和可測試基因數量的差異后，作者得出結論，GWAS在鑒定藥物靶點方面優于eQTL-GWAS和pQTL-GWAS方法，但不包括外顯子組方法。他們指出，外顯子組分析優先考慮的基因與GWAS或QTL-GWAS方法所強調的基因不同。

他們還利用網絡連接（network connectivity）來鑒定那些與致病基因相互作用的鄰近基因，以此來尋找潛在的藥物靶點。網絡分析的加入進一步改善了各種方法的藥物靶點優先級排序。

不過，研究人員也指出了他們研究中的局限性。例如，他們在連接分析中使用的STRING網絡出現非隨機的網絡邊緣缺失，表明這可能是一個有偏倚的網絡結構。

作者還指出，他們還沒有考慮治療的方向性，以及藥物是激動劑還是拮抗劑?！氨M管在性能上不及GWAS，但QTL-GWAS方法的優點是指定了方向，而GWAS方法的基因評分則忽略了SNP效應的方向，”他們補充說。

研究人員還指出，他們的分析是以過去的藥物發現數據作為基礎來比較各種方法，但這些數據可能是存在偏倚的。例如，G蛋白偶聯受體大約是三分之一的FDA批準藥物的靶點，盡管其他基因也可能是有效的靶點，但它們未在臨床試驗中得到測試。

“因此，我們的結果可能沒有反映出所測試的各種方法在多大程度上發現了真正的致病基因，而是反映出它們在多大程度上鑒定出以往藥物開發過程中優先考慮的基因，”他們提醒說。