Notch信號通路及調控基因

近年來Notch信號傳導通路與在胰腺癌、惡性腫瘤、上皮細胞癌等有密切的關系，其廣泛參與了惡性腫瘤的發生發展。Notch信號傳導通路發揮致癌作用，導致細胞在增殖，細胞周期抑制，分化，和凋亡的過程失調和失控，造成了細胞的轉化及惡性化，最終導致了惡性腫瘤的發生。

Notch信號通路是一個在動物界所有有性生殖的多細胞生物中都起著至關重要的胚胎發育的跨細胞間的信號傳遞機制。Notch蛋白（在脊椎動物中為Notch1-Notch4）是一種單通路受體，它們通過與Delta（或Delta-like）和Jagged/Serrate家族的膜結合配體相互作用而被激活。它們以被切割但否則完整的多肽形式運輸到質膜上。與配體的相互作用引起兩個額外的蛋白酶解剖，從而將Notch細胞膜內區域（NICD）從質膜中釋放出來。NICD轉移到細胞核，在那里它與DNA結合蛋白CSL形成復合物，將組蛋白去乙?；福℉DAc）共抑制劑（CoR）復合物從CSL中移走。激活復合物的組分，如MAML1和組蛋白乙酰轉移酶（HATs），被招募到NICD-CSL復合物中，導致Notch靶基因的轉錄激活。

Notch信號通路主要由四部分組成：Notch受體、Notch配體、CSLDNA結合蛋白、下游靶基因。上述四部分中任何一個因素改變都會對Notch信號通路傳遞產生影響。

Notch信號通路特點：

①Notch的受體和配體都是膜蛋白，它介導的是兩個細胞相互靠近接觸之后的活化效應，而不是由分泌型的蛋白作為配體。

②Notch通路不是通過激酶磷酸化逐步活化傳遞信號，它是Notch通過三步蛋白酶切水解，把有轉錄調節活性的Notch蛋白片段（NICD或ICN）釋放出來，再與轉錄因子CSL結合，調節下游基因表達。

Notch信號通路主要基因

NOTCH1-4：編碼Notch受體，是Notch信號通路的關鍵成員。Notch受體是一種跨膜受體，包括Notch1-4四種亞型，在信號通路的激活中起到核心作用。

JAG1-2和DLL1：編碼Notch的配體，與Notch受體相互作用來啟動信號通路。JAG1和JAG2屬于Jagged類配體，而DLL1屬于Delta類配體

RBPJ：是Notch信號通路下游的關鍵效應分子。當Notch受體被配體激活后，RBPJ與Notch內部域 (ICN)結合并從細胞漿轉移到細胞核，參與靶基因的表達調控。

HES1/5和HEY1：編碼基本環螺旋轉錄因子，是Notch信號通路下游效應分子中的代表成員。這些分子通過負性反饋機制抑制Notch信號通路的激活。

DTX1/2：在Notch信號通路中發揮調控作用，與信號轉導蛋白復合體γ分泌酶復合物相互作用，參與Notch受體的剪切和內吞過程。

MAML1/2/3：編碼轉錄激活因子，參與Notch信號通路下游基因的轉錄調控。MAML1是在Notch信號通路中最為重要的共激活因子之一。

信號通路基因分類

NOTCH信號通路相關基因：

Dll1, JAG1,JAG2,LFNG,NOTCH1,NOTCH2,NOTCH3, NOTCH4, NRARP。

NOTCH信號通路下游效應基因：

RBPJ, HES1, HES5, HEY1, PTCRA。

NOTCH信號通路調控基因：

DVL1/2/3, NUMB,ITCH, DTX1/2, ADAM17, PEN2, NCSTN, APH1A/APH1B, MAML1/2/3。

轉錄共激活子和組蛋白修飾相關基因：

EP300, KAT2A/KAT2B, SNW1。

NOTCH信號調控下游基因表達的轉錄抑制子相關基因：HR,CTBP1/2, TLE1/2/3/4, NCOR2, CIR1/2。

其他與NOTCH信號通路相關的基因：

MSXIP, HDAC1/2, ATXN1。

 近年來，Notch信號通路是神經再生領域熱點研究，其中中國已經發表了3323篇Medline收錄的文章，其中，2019年發文359篇，2020年發文357篇，2021年發文391篇，2022年發文378篇，2023年最新發文143篇。