APP，神經系統對阿爾茨海默病的影響

早前，《Nature Medicine》的一項研究稱，大腦中的神經發生或許一直會持續到老年階段。

在該領域的很多研究者都將目光聚焦到了研究海馬體上，因為其是大腦中參與記憶儲存的結構，從邏輯上來講，我們都需要新的神經元來儲存新的記憶，此外海馬體是大腦中的關鍵結構，其常常會被諸如阿爾茲海默病等記憶“劫持”疾病所損傷。

但是研究人員發現，大腦中的神經發生實際上一直會持續到老年時期；此前研究發現，在發育的早期階段，神經元中包含一種能在顯微鏡下看到的名為雙皮質素（doublecortin）的蛋白，這項研究者來自西班牙，他們對已故的人群（死亡10小時以內）進行研究，讓其大腦懸浮在能維持神經元組織新鮮的液體溶液中（至少持續幾小時），隨后研究者從海馬體中取出一小塊大腦材料，在顯微鏡下觀察是否存在雙皮質素蛋白的跡象。

研究者表示，他們在多個細胞樣本中發現了雙皮質素的存在，也就表明，在43歲至87歲之間死亡的人群中，其大腦中依然存在著神經發生的過程；值得注意的是，研究者在患阿爾茲海默病的患者中進行了相同的實驗，卻發現很少有神經發生的情況，這就表明，疾病不僅會掠奪患者過去的記憶，還會抑制新記憶的形成。

圖片來源：CC0 Public Domain

近日，來自巴黎腦研究所巴塞姆·哈桑領導的“大腦發育”小組的一項研究表明：神經發育異?？赡転榘柎暮Ｄ〉於ɑA。

在大腦皮層，神經發生——由干細胞形成的神經細胞——從妊娠5周開始，到28周時幾乎完成。這是一個復雜的過程，有著精心調整的機制?！芭c其他物種相比，人類的神經發生持續的時間特別長，”巴黎大腦研究所的博士后研究員Khadijeh Shabani解釋說。神經干細胞在較長時間內保持祖細胞狀態。后來它們才分化成膠質細胞、星形膠質細胞或少突膠質細胞，形成大腦和脊髓的結構?！?/p>

直到現在，研究人員還不知道干細胞增殖和分化成幾種細胞類型之間的平衡是如何被調節的。最重要的是，他們忽略了人類神經發生的異常長時間是否會為人類特有的脆弱性鋪平道路，比如神經退行性疾病。為了更好地了解我們的大腦在這一關鍵時期是如何形成的，巴黎大腦研究所巴塞姆·哈桑領導的“大腦發育”小組的研究人員進行了調查。

APP，神經元生成的導體

哈桑說:“我們對淀粉樣蛋白前體蛋白或APP感興趣，它在整個神經系統的發育過程中高度表達?！彼且粋€令人興奮的研究目標，因為它的碎片產生著名的淀粉樣肽，其毒性聚集與阿爾茨海默病中觀察到的神經元死亡有關。因此，我們懷疑APP可能在疾病的早期階段發揮核心作用?！?/p>

在許多物種中，APP參與多種生物過程，如修復腦損傷，協調缺氧后的細胞反應，或控制大腦可塑性。它在皮層神經元的分化和遷移過程中高度表達，表明它在神經發生中起重要作用。但是人類呢?

為了追蹤APP在人腦發育過程中的表達，研究人員使用了從妊娠10周和18周的胎兒中獲得的細胞測序數據。他們觀察到，這種蛋白質首先在6種細胞中表達，然后，幾周后，在不少于16種細胞中表達。然后，他們使用CRISPR-Cas9基因剪刀技術制造出APP不表達的神經干細胞。然后，他們將這些轉基因細胞與體內獲得的細胞進行了比較。

沙巴尼解釋說:“這種比較為我們提供了有價值的數據。我們觀察到，在沒有APP的情況下，神經干細胞產生更多的神經元，更快，并且不太傾向于在祖細胞狀態下增殖?！本唧w來說，研究小組表明，APP參與了兩種微調的遺傳機制:一方面，控制干細胞增殖的典型WNT信號傳導，以及觸發新神經元產生的AP-1激活。通過作用于這兩個杠桿，APP能夠調節神經發生的時間。

人類神經發生

雖然APP的缺失會極大地加速人類的腦神經發生，但在嚙齒類動物中卻并非如此?！霸谛∈竽Ｐ椭?，神經發生已經非?？炝恕炝?，APP剝奪無法進一步加速它。我們可以想象，這種蛋白質的調節作用在老鼠身上是可以忽略不計的，而它在我們物種的神經發育中是必不可少的:為了獲得它的最終形式，我們的大腦需要在很長一段時間內根據一個明確的計劃產生大量的神經元。Hassan表示，app相關異?？赡軐е逻^早的神經發生和顯著的細胞應激，其后果將在以后觀察到。此外，出現阿爾茨海默病早期癥狀的大腦區域在兒童和青少年時期也需要最長的時間才能成熟?！?/p>

如果人類神經發生的時間與神經退行性變的機制直接相關呢?雖然神經退行性疾病通常在40到60歲之間被診斷出來，但研究人員認為，臨床癥狀出現在某些神經元連接開始下降幾十年后。這種連通性的喪失本身可能反映了從童年甚至更早就存在的分子尺度上的異常。

需要進一步的研究來證實APP在為阿爾茨海默病鋪平道路的神經發育中斷中起著核心作用。在這種情況下，我們可以考慮“這些干擾導致大腦在出生時功能正常，但特別容易受到某些生物事件的影響，如炎癥、興奮性毒性或體細胞突變，以及某些環境因素，如不良飲食、睡眠不足、感染等，”研究人員補充道。隨著時間的推移，這些不同的壓力可能導致神經退行性變——這是人類特有的現象，在預期壽命的延長中尤為明顯?！?/p>

文章參考：

The temporal balance between self-renewal and differentiation of human neural stem cells requires the Amyloid Precursor Protein