選擇性剪接缺陷在主要神經退行性疾病中的作用的新興研究和證據

選擇性剪接（Alternative splicing）是細胞產生許多不同變體的信使 RNA （參與蛋白質合成的單鏈 RNA）的一種巧妙方式，在分子生物學中發揮著重要作用。選擇性剪接領域進展迅速，是一個復雜的話題，科學文獻已經非常廣泛。

選擇性剪接是細胞產生信使rna(參與蛋白質合成的單鏈rna)和來自同一段DNA的蛋白質的許多不同變體的一種聰明方法，在分子生物學中起著重要作用。選擇性剪接是一個發展迅速的復雜課題，相關的科學文獻已經非常豐富。

加州大學河濱分校神經科學研究生項目的學生David Nikom和他的導師、加州大學河濱分校醫學院生物醫學副教授、RNA生物學和醫學中心主任Sika Zheng在《自然評論神經科學》上發表了一篇綜述，討論了選擇性剪接缺陷在主要神經退行性疾病中的作用的新興研究和證據。他們還總結了針對這些疾病的基于rna的治療策略的最新進展。

他們認為，鑒于世界范圍內神經退行性疾病的發病率日益增加，迫切需要新的治療和管理方法，神經退行性疾病中選擇性剪接的話題尤為重要。他們認為，由于異常剪接失調通常發生在神經退行性疾病中，因此使用RNA療法的前景很重要，值得了解，并且非常適合進行綜述。

這篇綜述題為“Alternative Splicing in Neurodegenerative Disease and the Promise of RNA Therapies”，他們的評論旨在為對該主題感興趣的科學觀眾提供全面，全面的知識。它綜合了全球許多實驗室幾十年來對阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、ALS、額顳葉癡呆等疾病的研究成果和發現。這項工作得到了國家衛生研究院對鄭的資助。在接下來的問答中，Zheng和Nikom將對評論的關鍵方面進行分析。

1. 什么是選擇性剪接失調?

一旦基因的DNA被轉錄成前信使RNA(剪接前的RNA)，只有一小部分前信使RNA會變成最終的信使RNA，或mRNA，這是編碼蛋白質的轉錄物。選擇性剪接是一個過程，通過這個過程，細胞可以選擇將這些蛋白質編碼部分中的哪一部分包含在生成的RNA或蛋白質中。選擇性剪接失調是當這個過程以某種方式出錯時。細胞選擇包含錯誤的蛋白質編碼部分或排除一些正確的部分。這可能會導致蛋白質產生各種各樣的問題:它可能比預期的要短，這會破壞它在細胞中的正常功能，或者它可能導致蛋白質根本不產生。

2. 選擇性剪接在分子生物學中扮演什么角色?

選擇性剪接極大地擴展了由單個基因合成的蛋白質的多樣性。這一點很重要，因為多細胞生物產生了許多不同類型的細胞，這些細胞組成了它們身體的不同組織類型。但每個細胞只有相同的遺傳密碼。為了產生令人眼花繚亂的多細胞生命的復雜性，細胞依賴于選擇性剪接，使它們能夠靈活地制造具有不同組織特異性和發育階段特異性功能的大家族的相似蛋白質。例如，某些選擇性剪接網絡僅在胚胎發育期間被激活，并在生物體成熟時被關閉。

3. 簡而言之，它是如何促進廣泛的神經退行性疾病的分子病理學的?

某些器官比其他器官更依賴于選擇性剪接來產生細胞多樣性。我們不知道確切的原因，但大腦比身體任何其他器官都有更多的選擇性剪接?？茖W家們推測，這可能是由于大腦獨特的復雜性、快速進化，或者它所包含的細胞類型的非凡多樣性。我們所知道的是，在神經系統疾病中，有很多大腦特異性的選擇性剪接事件一直出錯。這些疾病包括神經發育障礙，如自閉癥譜系障礙，或神經退行性疾病，如阿爾茨海默病或ALS。到目前為止，我們所了解的最好的例子與ALS中失調的選擇性剪接有關?？茖W家們發現，這些錯誤的剪接事件會導致異常蛋白的產生或正常蛋白的減少，最終影響神經元的健康和功能。其他一些選擇性剪接失調的神經退行性疾病包括額顳葉癡呆、帕金森氏病、家族性自主神經異常、亨廷頓氏病、脊髓性肌萎縮癥和杜氏肌營養不良。

4. 選擇性剪接在其他疾病中起作用嗎?

選擇性剪接與大約15%的人類遺傳疾病和癌癥有關。調控選擇性剪接成分的突變是許多疾病的病因，常見的和罕見的都有。肌強直性營養不良、骨髓增生異常綜合征(骨髓癌)、視網膜退行性疾病如視網膜色素變性和早衰癥(罕見的早衰綜合征)是由剪接缺陷引起的疾病的突出例子。

5. 您總結了針對潛在剪接機制的基于RNA的治療策略的最新進展。這些進步有哪些呢?

針對潛在剪接機制來治療疾病的一個很好的例子是脊髓性肌萎縮癥，這是一種兒童和嬰兒的主要遺傳性疾病。人類攜帶兩個幾乎相同的存活運動神經元基因:SMN1和SMN2，這對所有動物細胞的存活至關重要。脊髓性肌萎縮癥患者SMN1缺失;SMN2是患者體內SMN蛋白的唯一來源。SMN1和SMN2的關鍵區別在于外顯子7的剪接，這是SMN基因內蛋白質編碼序列的一小段片段。與SMN1外顯子7不同，SMN2外顯子7通常不包括在大多數組織中。SMN2產生的外顯子7跳過轉錄物產生部分功能和不穩定的蛋白質。SMA的首個治療批準靶向SMN2前mrna，并結合剪接機制可進入的區域以去除外顯子7。這最終導致阻斷外顯子7的去除，并促進功能性SMN蛋白的形成。通過促進外顯子7的剪接，這種藥物(Spinraza)增加了SMN2基因在細胞中的SMN表達，彌補了SMN1的缺失，并防止了中樞神經系統細胞的缺失。

這個故事是一個典型的剪接機制的例子，它可以靶向治療兒童的致命疾病。希望是了解更多的剪接機制，并找到新的方法來靶向它們來治療其他疾病。

一些最新的進展:

剪接開關寡核苷酸(如Spinraza)治療tau病——tau蛋白沉積異常的神經退行性疾病——可以糾正大腦中致病亞型(tau rna變體)的平衡

靶向淀粉樣蛋白的剪接寡核苷酸可以減少阿爾茨海默氏癥小鼠的腦斑塊

剪接體介導的RNA反式剪接(SMaRT) -基因重編程系統，旨在通過替換剪接位點上游或下游的整個編碼序列來糾正異常剪接的mrna

RNA靶向CRISPR方法可以逆轉剪接缺陷，而不像傳統基因療法那樣改變患者的基因組。