Cell Metab：血管內皮細胞間充質轉化對于心血管疾病的預防作用

心腦血管疾病是心臟血管和腦血管疾病的統稱，泛指由于高脂血癥、血液黏稠、動脈粥樣硬化、高血壓等所導致的心臟、大腦及全身組織發生的缺血性或出血性疾病。心腦血管疾病是一種嚴重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點，即使應用最先進、完善的治療手段，仍可有50%以上的腦血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心腦血管疾病的人數高達1500萬人，居各種死因首位。

其病因主要有4個方面：①動脈粥樣硬化、高血壓性小動脈硬化、動脈炎等血管性因素；②高血壓等血流動力學因素；③高脂血癥、糖尿病等血液流變學異常；④白血病、貧血、血小板增多等血液成分因素。

因此，針對心血管疾病發生、發展的科學研究不僅在生命醫學研究中具有重要意義，更具有重要社會學價值。

2023年6月15日，浙江大學生命科學學院余路陽教授團隊與耶魯大學Michael Simons教授團隊和賓夕法尼亞大學Zoltan Arany聯合在Cell Metabolism雜志上發表題為 “Acetate controls endothelial-to-mesenchymal transition” 的研究論文，首次闡明了血管內皮細胞間充質轉化過程中TGFβ/RSMADs—Glycolysis—Acetate/acetyl-CoA—ALK5/RSMADs調控環路，并為動脈粥樣硬化等相關心血管疾病的預防、治療提供了新思路。

血管內皮細胞間充質轉化（Endothelial-Mesenchymal transition, EndMT）是由炎癥驅動的細胞表型轉變，在動脈粥樣硬化、血管纖維化及肺動脈高壓等慢性心血管疾病的發生、發展過程中發揮重要作用。EndMT 受多個信號通路的調控，如bFGF/FGFR1、TGFβ/RSMADs、PDGFR、WNT/β-Catenin以及低氧HIF1α信號通路等，其中TGFβ/RSMADs信號通路在血管病理發生中的作用被研究最為廣泛，是驅動EndMT 最重要因素之一。TGFβ/RSMADs信號在健康血管內皮細胞中處于低水平狀態，該信號通路活化首先通過削弱bFGF/FGFR1信號通路破壞血管內皮細胞穩態，同時增強血管內皮細胞表面黏附因子VCAM1、ICAM1等的表達，促進炎癥細胞在血管壁內的侵潤、轉移及分化。另一重要方面，TGFβ/RSMADs信號活化能夠抑制內皮細胞功能維持相關蛋白的表達并促進血管內皮細胞直接向間充質細胞表型進行病理性轉變。根據已有研究，系統性抑制TGFβ/RSMADs信號很可能會破壞血管平滑肌細胞的穩態，加重血管動脈粥樣硬化，甚至引發動脈瘤。因此，組織特異性抑制血管內皮細胞TGFβ/RSMADs信號是治療EndMT相關疾病的首要選擇。

血管內皮細胞具有高度依賴糖酵解供能的代謝特性，因此，探究EndMT過程中的糖代謝變化及其調控機制并針對性地進行干預將可能成為治療EndMT相關疾病的有效手段。本研究以TGFβ/RSMADs信號活化驅動EndMT為出發點，基于血管內皮細胞高度依賴糖酵解的代謝特性，首先借助轉錄組學及糖代謝組學分析，對糖代謝相關基因的表達及蛋白水平進行了分析，發現TGFβ/RSMADs信號活化通過顯著提高葡萄糖轉運蛋白--GLUT1蛋白水平顯著增強血管內皮細胞對葡萄糖的攝取并促進糖酵解通路。研究人員通過CHIP-qPCR分析還發現，SMAD2/3通過直接結合方式調控并抑制丙酮酸脫氫酶蛋白激酶4（PDK4）的轉錄，顯著降低丙酮酸脫氫酶（PDHE1α）的磷酸化水平，進而促進丙酮酸脫氫酶的活性及乙酸鹽（acetate）/乙酰輔酶A（acetyl-CoA）產生。同時，為進一步闡明血管內皮細胞內乙酰輔酶A的來源，研究團隊借助對13C6-Glucose、13C2-Acetate等代謝物的示蹤標記，明確了EndMT過程中葡萄糖是乙酸鹽及乙酰輔酶A的主要來源。此外，通過功能缺失、功能獲得等研究手段，研究團隊成功鑒定出血管內皮細胞內負責乙酰輔酶A合成的重要合成酶-- ACSS2，并發掘出促進EndMT的乙酸鹽—ACSS2—乙酰輔酶A代謝調控通路。進而，研究團隊對多個臨床升主動脈樣本進行分析后發現，ACSS2蛋白表達量在具有明顯動脈粥樣硬化斑塊的血管內皮層及新生內膜中皆顯著升高，暗示該蛋白很可能與動脈粥樣硬化的發生存在正相關性。最后，通過構建血管內皮細胞特異性Acss2基因敲除小鼠，結合動脈粥樣硬化ApoE-/-小鼠模型，明確了血管內皮細胞Acss2蛋白在促進小鼠動脈粥樣硬化發生中扮演重要角色。

本研究闡明了驅動EndMT發生的TGFβ/RSMADs—Glycolysis—Acetate/acetyl-CoA—ALK5/RSMADs調控環路，并為TGFβ及EndMT相關心血管疾病的治療提供了潛在的治療靶點—ACSS2。

本研究由耶魯大學醫學院心血管研究中心Michael Simons實驗室、浙江大學生命科學學院余路陽教授實驗室以及賓夕法尼亞大學醫學院Zoltan Arany實驗室合作完成。耶魯大學心血管研究中心副研究員朱曉龍博士（原余路陽教授實驗室博士后）、浙江大學生命科學學院博士生王云云及賓夕法尼亞大學醫學院博士生Ioana Soaita為本文共同第一作者。Michael Simons、Zoltan Arany、余路陽教授為本文共同通訊作者。

原文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00203-6