TL1A:DR3通路--自身免疫與腫瘤免疫的雙重破局點

什么是TL1A:DR3通路？

TL1A（又稱VEGI-251或TNFSF15）是腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員，與其受體死亡受體3（DR3）共同構成一條關鍵的免疫調控通路。TL1A以三聚體II型跨膜蛋白形式表達，經金屬蛋白酶（如TACE）切割后釋放為可溶性蛋白，與DR3結合啟動下游信號級聯。該通路是先天免疫與適應性免疫交叉對話的核心介導者，調控免疫細胞的活化、分化及細胞因子產生，在免疫耐受、組織修復和宿主防御中發揮多效性作用。

信號機制：雙向調控，一念成佛一念成魔

促炎/存活通路：TL1A結合DR3后，通過TRADD招募TRAF2和RIP1等接頭蛋白，激活NF-κB和AP-1轉錄因子，驅動T細胞增殖、促炎細胞因子產生及輔助性T細胞亞群分化。

凋亡/壞死通路：DR3也可通過FADD募集RIP1/RIP3，激活caspase通路，誘導細胞凋亡或程序性壞死。

天然剎車系統：誘騙受體DcR3作為可溶性競爭抑制劑，與TL1A結合阻斷其與DR3的相互作用，有效抑制TL1A介導的信號傳導，維持免疫穩態。

圖1. TL1A 與 DR3 的信號通路

研究意義：從自身免疫到腫瘤的廣闊疆域

在健康狀態下，TL1A:DR3通路參與免疫監視和感染清除；但在病理狀態下，其失調與多種疾病密切相關：

自身免疫?。侯愶L濕關節炎、炎癥性腸?。↖BD）、銀屑病等

腫瘤微環境：T細胞耗竭導致抗腫瘤免疫應答受損

圖2. TL1A 能夠將先天免疫反應與適應性免疫反應連接起來，并且是自身免疫和炎癥性疾病的關鍵驅動因素，這些疾病包括克羅恩?。–D）、類風濕性關節炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）、原發性膽汁性肝硬化（PBC）、哮喘以及潰瘍性結腸炎（UC）。

治療策略：雙向調控的精準醫學

阻斷策略（自身免疫/炎癥）

使用抗TL1A或抗DR3抗體阻斷信號傳導，可恢復免疫平衡、減輕疾病嚴重程度。相比傳統免疫抑制劑，具有更高特異性和更低副作用風險。目前已在臨床前研究和早期臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果。

激活策略（腫瘤免疫）

在T細胞功能低下的腫瘤微環境中，DR3激動劑可協同刺激耗竭T細胞，恢復其抗腫瘤活性。與PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑聯合使用，有望克服單藥治療耐藥的難題，實現"1+1>2"的增效作用。

BPS Bioscience關鍵研究工具

抑制劑篩選試劑盒可用于篩選和驗證與 DR3:TL1A 和 DcR3：TL1A 交互作用的抑制劑。這些基于酶聯免疫吸附測定（ELISA）的化學發光檢測試劑盒具有出色的信號與噪聲比。

圖3. 抗TL1A中和抗體（cat#101729）對DR3:TL1A結合的劑量依賴性抑制作用(cat#82241)。

該細胞系（cat#78811）是一種受 TL1A 控制的 DR3/NF-κB 熒光素酶報告基因 Jurkat 細胞系，該細胞系能夠表達螢火蟲熒光素酶，并且其 NF-κB 反應元件的表達是穩定的，能夠表達人DR3。螢火蟲熒光素酶報告基因的表達由位于最小TATA啟動子上游的NF-κB反應元件驅動。通過測量熒光素酶活性，可以監測由 DR3配體TL1A激活的 NF-κB 信號通路。這種穩定的細胞系非常適合用于測試和驗證TL1A或DR3 的阻斷劑，或者用于研究 DR3 細胞信號傳導。該細胞系已被證實對 TL1A 和 TNF-α 刺激有反應。重組蛋白TL1A（cat#101880）的刺激被抗 TL1A 中和抗體（cat#101729）和 DcR3所阻斷。

圖4.在對TL1A反應型熒光素酶報告基因Jurkat細胞系中，TL1A的劑量反應情況與一個不表達DR3的陰性對照細胞系進行了比較

圖5.抗TL1A抗體和DcR3 Fc融合蛋白對TL1A反應型熒光素酶報告細胞系Jurkat中 TL1A反應的抑制作用