Synaptic System--ICAM1 and VCAM1 - 炎癥性疾病的核心介質

細胞黏附分子（CAMs）

CAMs是參與細胞與其他細胞或細胞外基質（ECM）結合的跨膜受體蛋白。根據其結構，CAMs可分為四大類：整合素、鈣黏蛋白、選擇素和免疫球蛋白超家族細胞黏附分子（IgCAMs）（Ruan et al., 2022）。

整合素是由α和β亞基組成的異二聚體蛋白，介導細胞與ECM之間的相互作用（例如，CD11b/ITGAM、CD11c/ITGAX）。 鈣黏蛋白是鈣依賴性的單次跨膜蛋白，其特征是胞外結構域具有多個鈣黏蛋白重復序列。經典鈣黏蛋白具有五個胞外鈣黏蛋白（EC）重復序列，并根據其結合位點的結構分為I型或II型。I型鈣黏蛋白的例子包括E-鈣黏蛋白/鈣黏蛋白1、N-鈣黏蛋白/鈣黏蛋白2和P-鈣黏蛋白/鈣黏蛋白3，而II型鈣黏蛋白的例子包括VE-鈣黏蛋白/鈣黏蛋白5和K-鈣黏蛋白/鈣黏蛋白6。非經典鈣黏蛋白具有不同數量的EC重復序列（Sotomayor et al., 2015）。 選擇素是鈣依賴性的單鏈跨膜糖蛋白，通過凝集素-糖相互作用與碳水化合物結合（例如，P-選擇素、E-選擇素）。

IgCAMs的定義是具有與Ig序列相似的區域，稱為Ig結構域（例如，細胞間黏附分子1（ICAM1）、神經細胞黏附分子1（NCAM1）、血管細胞黏附分子1（VCAM1）、血小板內皮細胞黏附分子1（CD31/PECAM1））。 血管內皮細胞上的CAMs 血管內皮細胞表達對于血管功能、免疫監視和炎癥至關重要的CAMs。一些CAMs，如CD31/PECAM1、ICAM1和ICAM2，是組成性表達的，而其他CAMs，如VCAM1和P-選擇素，在基礎狀態下表達水平極低或不表達。當受到促炎細胞因子（例如，TNFα、IL-1β）或細菌成分（例如，LPS）刺激時，CAMs會在內皮細胞上被誘導表達。其調控程度從中等（如CD31和ICAM2）到非常強（如VCAM1和ICAM1）不等。值得注意的是，ICAM1和VCAM1的上調是內皮功能障礙的標志，并正在被探索作為心血管風險評估的潛在生物標志物（Kaur et al., 2022）。 ICAM1主要表達于內皮細胞、免疫細胞和上皮細胞（Bui et al., 2021）。VCAM1主要存在于內皮細胞上（Osborn et al., 1989）。在高炎癥和慢性疾病條件下，VCAM1也可以在其他細胞表面表達，包括組織巨噬細胞、樹突狀細胞、骨髓成纖維細胞、成肌細胞、卵母細胞、庫普弗細胞、支持細胞和癌細胞。ICAM1和VCAM1是參與白細胞跨越血管內皮的黏附和跨遷移的重要分子（Kong et al., 2018）。

ICAM1和VCAM1在白細胞外滲中的作用

圖1：白細胞穿越內皮屏障的示意圖。

跨內皮遷移受到多種黏附分子的嚴格調控。在捕獲、滾動和牢固黏附之后，白細胞可以經旁細胞途徑或跨細胞途徑穿越內皮屏障。

白細胞外滲是炎癥反應中的關鍵過程，因為先天性和適應性免疫系統的有效激活都需要白細胞從血液中退出并進入受影響的組織。這一多步驟過程包括連續的時相：初始捕獲、沿內皮滾動、牢固黏附，以及最終的跨內皮遷移（TEM），后者可通過旁細胞或跨細胞途徑發生（Sullivan and Muller, 2014, Salminen et al., 2020）。

捕獲與滾動：內皮細胞上的P-選擇素和E-選擇素與白細胞結合，介導初始的栓系和沿血管壁的滾動。 牢固黏附：ICAM1和VCAM1與白細胞上的整合素結合。ICAM1通過與淋巴細胞功能相關抗原1（LFA-1，由CD11a和CD18組成的異二聚體）和巨噬細胞-1抗原（Mac-1，由CD11b和CD18組成的異二聚體）的相互作用，參與白細胞與內皮細胞頂面的牢固黏附。VCAM1通過與非常晚期抗原-4（VLA-4，由CD49d和CD26組成的異二聚體）的結合，參與單核細胞的牢固黏附。 旁細胞TEM：ICAM1的刺激導致VE-鈣黏蛋白的磷酸化，連接松動和內皮通透性增加。 跨細胞TEM：PECAM1和CD99參與白細胞與內皮細胞之間的同型相互作用。這些相互作用觸發膜從LBRC（側緣回收區室）動員，包裹遷移的白細胞，促進跨遷移。 VCAM1和ICAM1在疾病中的作用 炎癥細胞因子，包括TNFα、IL-1β和IFNγ，不僅在內皮細胞上，而且在其他細胞類型（例如，成纖維細胞和炎癥性巨噬細胞）上強烈上調ICAM1和VCAM1的表達（Hosokawa et al., 2006, Wiesolek et al., 2020）。例如，在感染弓形蟲（T.）gondii的小鼠肝臟中，肝竇內皮細胞和多灶性單核細胞聚集處可見ICAM1和VCAM1表達水平升高（圖2）。

圖2：感染T. gondii的小鼠肝臟中肝竇內皮細胞和多灶性單核細胞聚集處ICAM1和VCAM1水平升高。對未感染小鼠（A）和T. gondii感染小鼠（B）的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）小鼠肝臟切片進行間接免疫染色，使用兔抗ICAM1抗體（貨號HS-532 003，稀釋度1:500，紅色）和豚鼠抗VCAM1抗體（貨號HS-470 004，稀釋度1:500，綠色）。細胞核通過DAPI染色顯示（藍色）。

不出所料，這兩種分子均與多種炎癥性和退行性疾病的進展有關。ICAM1調控廣泛的細胞功能，包括T細胞活化、巨噬細胞極化、活性氧（ROS）產生和定向細胞遷移。ICAM1信號失調與癌癥、膿毒癥、多發性硬化癥和心血管疾病相關（Haydinger et al., 2023, Kaur et al., 2022）。ICAM1還可作為惡性瘧原蟲和弓形蟲某些蛋白的受體（Haydinger et al., 2023）。其在腫瘤細胞上的表達使ICAM1成為癌癥治療的一個引人注目的靶點（Guo et al., 2014, Min et al., 2017）。VCAM1也與多種病理狀況相關，如類風濕性關節炎、哮喘、移植排斥反應和不同類型的癌癥（Kong et al., 2018）。因此，VCAM1是自身免疫性和癌性病理的一個有前景的治療靶點（Pickett et al., 2023, Pickett et al., 2025）。

中樞神經系統受累 在中樞神經系統（CNS）中，ICAM1和VCAM1是神經炎癥的關鍵介質，在調節血腦屏障（BBB）通透性方面發揮核心作用。ICAM1在血腦屏障內的反應性星形膠質細胞和內皮細胞上顯著表達，參與多種神經退行性疾病的發生和發展。同樣，VCAM1在炎癥條件下于腦血管內皮上被上調。值得注意的是，在感染SARS-CoV2和弓形蟲的小鼠腦血管中均觀察到ICAM1和VCAM1的表達升高（Yang et al., 2022, Silva et al., 2010）（圖3和圖4）。

圖3：對未感染小鼠（A）和SARS-CoV2感染小鼠（B）的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）小鼠腦切片進行間接免疫染色，使用兔抗ICAM1抗體（貨號HS-532 003，稀釋度1:1000，DAB，棕色）。細胞核通過蘇木精染色顯示（藍色）。

圖4：對未感染小鼠（A）和SARS-CoV2感染小鼠（B）的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）小鼠腦（小腦）切片進行間接免疫染色，使用豚鼠抗VCAM1抗體（貨號HS-470 004，稀釋度1:750，DAB，棕色）。細胞核通過蘇木精染色顯示（藍色）。

新興研究已確定ICAM1與鐵死亡之間存在關聯——鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質過氧化驅動的受調控細胞死亡形式，越來越多地被認為是帕金森?。≒D）發病機制中的 contributing factor。ICAM1表達升高在晚年抑郁癥病例中也有報道，突顯了其在神經精神障礙中的更廣泛作用（Miller et al., 2024）。同樣，在PD患者的血清和血漿中檢測到VCAM1水平升高（Zheng et al., 2022）。此外，早期腦轉移（BM）鄰近內皮細胞中VCAM1的表達提示其可能參與BM進展，并將其作為靶向治療策略的候選分子（Corroyer-Dulmon et al., 2020）。

可溶性形式及其臨床意義 ICAM1和VCAM1不僅以其膜結合形式存在，還以可溶性異構體——sICAM1和sVCAM1——的形式存在，后者通過蛋白水解切割產生。值得注意的是，sVCAM1已被證明可直接損害血腦屏障（BBB）的完整性（Haarmann et al., 2015）。這些黏附分子的可溶性形式目前正在被探索作為全身性炎癥、血管損傷和BBB破壞的有前景的生物標志物（Videm and Albrigtsen, 2008, Varona et al., 2019, Uzawa et al., 2011）。此外，sICAM1和sVCAM1水平升高與多種神經精神障礙相關（Meixensberger et al., 2021）。

結論 ICAM1和VCAM1在調控炎癥反應中發揮核心作用，是心血管疾病、帕金森病和抑郁癥等疾病的潛在治療靶點和生物標志物。

文獻參考：

Bui et al., 2021. ICAM-1: A master regulator of cellular responses in inflammation, injury resolution, and tumorigenesis. PMID: 32182390

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