抑郁癥研究新思路——Rho GTP酶家族對神經元可塑性調節

        抑郁癥是一系列對個體的認知、情感、動機和生理健康產生負面影響的癥狀，這種異質性癥狀和病理的集合被稱為重度抑郁癥(MDD)，現代社會中，抑郁癥的發病率越來越普遍，并且成為影響人類生活最嚴重的精神疾病之一，但人們對于抑郁癥的成因一直沒有明確的認識，最新的觀點認為抑郁癥的成因主要是大腦在響應外界刺激比如壓力時因為某些分子及細胞水平的可塑性變化。

        研究者們對腦死亡后的腦部組織進行功能成像研究和神經病理學研究發現伏隔核(NAc)和腹側被蓋區（VTA）存在功能障礙，而這兩個區域是大腦多巴胺能(DAergic)獎勵通路中的關鍵核區。

中腦腹側被蓋區(Ventral tegmental area，VTA)主要由DA神經元群組成，DA神經元群控制著伏隔核(NAc)，這些核的功能失調和可塑性是導致抑郁癥的諸多癥狀的主要原因，特別是快感和動力的喪失(快感缺乏癥)。研究表明，慢性社會失敗應激處理(CSDS)可導致70%的小鼠出現抑郁相關行為(如社交互動減少、快感缺乏增加、負體重變化)，稱為應激敏感型)，而其余30%的小鼠沒有經歷這些不利的行為變化。

在CSDS處理過程中，VTA和表達多巴胺能受體1 (D1R)和表達D2R的神經元的結構和功能均發生了重構，應激性快感缺乏癥(模擬抑郁行為)導致表達D1R的中等多棘神經元（MSN）的自發興奮性輸入減少，而表達D2R的MSN的變化卻相反。表達D1R的伏隔神經元（NAc）也表現出樹突狀棘的退化(形態可塑性)，這是神經興奮性傳遞的一個重要參數，因為樹突狀棘是興奮性突觸的主要部位。

應激誘導的抑郁癥（MDD）模型會導致樹突棘形態，密度和突觸功能的變化。實際上，CSDS顯著降低了伏隔核(NAc)中表達D1R的中等多棘神經元（MSN）的樹突復雜性和總樹突長度，而樹突和脊柱形態的變化又依賴于肌動蛋白等細胞骨架的動態重組。Rho GTPase家族分子（例如，Rho，Rac和Cdc42）調節基于actin的神經元結構（例如脊）的形態發生和重塑，根據目前的研究來看，Rho對神經元形態發生和發育表現為抑制，而Rac / Cdc42卻能促進脊柱形態發生和發育。

那么Rho GTPase家族分子在CSDS誘導的NAc神經元可塑性中的具體作用到底是什么呢？

RhoA

研究者們發現在表達D1R的MSN中，RhoA及其主要下游效應子——Rho激酶（ROCK）和Rho GEF Arhgef1的基因表達顯著上調，而其他GTP酶的基因譜沒有發生顯著變化。當用C3轉移酶抑制RhoA可以減緩應激誘導產生的的社會回避行為（RhoA的內部激活能夠產生社會回避行為）。同樣，RhoA小分子抑制劑Rhosin能夠逆轉慢性應激誘導的RhoA活性增加或過度激活，并減少NAc 中表達D1R的MSN的自發興奮性輸入。此外，Rhosin增強了樹突棘的密度（興奮性神經傳遞的部位）。表達D1R的MSN中的應激誘導產生的社會回避行為和電生理活動的改變相伴隨的是樹枝狀樹突的喪失，總樹突長度和樹枝狀樹枝上的分枝點數量的減少。此外，對CSDS處理的小鼠, 在全身注射ROCK抑制劑Y27632持續7天后，恢復到與對照小鼠相似的社交行為和樹突復雜結構。

Rac1

與CSDS處理后的RhoA表達和NAc活性的增加相反，CSDS 處理后NAc中Rac1（另一種Rho家族GTP酶）的轉錄和翻譯水平發生下調。另一些研究表明非藥物MDD患者死后大腦的NAc中Rac1轉錄水平也顯著降低。進一步研究發現CSDS處理后的Rac1轉錄物和蛋白質水平的降低是通過表觀遺傳調節，類似地，對抑郁癥人類受試者的死后大腦的NAc進行分析，我們發現組織中Rac1基因表達顯著降低。Rac1通過介導actin結合蛋白cofilin來對細胞骨架的重塑進行調節，然后影響多巴胺能中等多荊神經元（MSN）上棘的形成和成熟（即形態發生）：隨著Rac1 mRNA和蛋白質的下調，cofilin 作用使MSN上形成未成熟粗短的樹突棘，進而導致社交回避行為以及快感缺失的產生。

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