Science：調控線粒體電子流增強腫瘤免疫原性

2023年9月22日，來自美國索爾克生物研究所Gerald S. Shadel等研究人員合作在《科學》雜志上發表了標題為“Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity.”的研究成果，發現操縱線粒體電子流可增強腫瘤免疫原性。

一直以來，人們認為癌細胞盡管仍然利用氧氣和糖來促進線粒體代謝，但它們并不嚴重依賴線粒體。癌細胞以非常高的速率消耗葡萄糖，它們的糖酵解異?；钴S，即使在氧氣充足的條件下，癌細胞糖酵解一樣活躍。這種癌細胞在有氧狀態下的糖酵解方式也被稱為“Warburg效應”，這一假說一直主導著癌癥代謝領域，直到最近，科學家們發現線粒體實際上在腫瘤生長中發揮著多種重要作用。

研究人員表示，雖然腫瘤生長需要線粒體電子傳遞鏈（ETC），但啟動電子流的守門員——復合物I（CI）和復合物II（CII）的相對貢獻仍不清楚。

研究人員報告了CII（而非CI）的缺失會通過增加抗原呈遞和T細胞介導的殺傷來減少黑色素瘤腫瘤的生長。這是由琥珀酸介導的主要組織相容性復合體-抗原加工和呈遞（MHC-APP）基因的轉錄和表觀遺傳激活所驅動的，與干擾素信號無關。此外，敲除甲基化控制的J蛋白（MCJ）以促進電子優先通過CI進入，證明了ETC重連的概念，從而實現抗腫瘤反應，而不會產生與非癌細胞線粒體呼吸總體減少相關的副作用。這些研究結果可能對MHC-APP表達減少的腫瘤具有治療潛力，而MHC-APP表達減少是癌癥免疫逃避的常見機制。

線粒體活動決定了腫瘤被免疫系統識別的易感程度，對線粒體電子傳遞鏈的相對簡單的操作，就可以將逃逸免疫監測的腫瘤轉化為對免疫系統攻擊高度敏感的腫瘤。 研究團隊表示，該研究發現了一種新機制，通過這種機制，腫瘤細胞中的抗原呈遞受到調控，這一發現改變了我們對未來癌癥治療策略的看法。

文章來源

Kailash Chandra Mangalhara et al, Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity.DOI: abq1053，Science：最新IF：63.714