《Nature Communications》：高血糖狀態使胰腺癌對化療更敏感

胰腺癌是最難治療的癌癥之一，對化療具有高度的耐藥性。然而，目前還沒有有效的替代化療的療法。近日，一項由大學附屬醫院塞德曼癌癥中心和凱斯綜合癌癥中心的研究表明，在小鼠模型中，高血糖狀態(即血糖水平升高的狀態)使胰腺癌對化療更敏感。(胰腺癌更正式的名稱是胰腺導管腺癌，簡稱為PDAC)。

經批準的多藥物化療方案比單藥物治療提供了微弱的進步，而且對這些“雞尾酒”的耐藥性幾乎總是會產生。多藥化療比單藥化療提供了大約4個月的中位生存期?？傮w而言，現代轉移性胰腺癌患者的中位生存期僅為8至11個月，5年生存率約為3%。

醫生們希望將來可以發現輔助藥物或添加的化學制劑，以提高化療對這種疾病的有效性，并改善生存結果。

在6月28日發表在著名科學雜志《Nature Communications》上的一項新研究中，來自大學附屬醫院塞德曼癌癥中心和凱斯綜合癌癥中心的研究人員報告說，在小鼠模型中，高血糖狀態(即血糖水平升高的狀態)使胰腺癌對化療更敏感。(胰腺癌更正式的名稱是胰腺導管腺癌，簡稱為PDAC)。結果在細胞培養和轉移性PDAC患者隊列中得到了重復。

這些發現提出了一種潛在的新方法，使化療更有效地對抗胰腺癌，該論文的通訊作者Jordan Winter博士說：“使用強制高血糖使腫瘤對化療敏感提供了一種全新的治療策略。我們的發現揭示了一種相對低成本的方法，可以很容易地在胰腺癌患者中進行測試?！痹谶^去的三十年里，胰腺癌研究人員尚未找到新的有效的靶向治療方法。然而，如果可以實施相對簡單的干預措施，從而大大增強傳統藥物的效果，那么患者就會受益。重要的是，這一進步可能會繞過開發新療法所需的通常成本和時間。根據藥物開發數據，這可以節省超過十年的時間和超過10億美元。

在這項研究中，研究人員證實了先前由同一作者進行的一項臨床研究，該研究表明，患有局限性胰腺癌和血糖水平升高的患者對化療更有反應。在目前的研究中，研究人員檢查了血糖狀態對另一組接受轉移性胰腺癌治療的患者的影響。大約33%的患者血糖水平升高(至少有一個血糖讀數超過200毫克/分升)。正常(99 mg/dL或更低)和高血糖患者之間沒有明顯的人口統計學差異。高糖組中有更大比例的患者被診斷為糖尿病。

完成至少兩個化療周期的所有患者的中位總生存期約為9.8個月，與歷史臨床試驗數據相當。然而，進一步的分析表明，與正常血糖組相比，高血糖組患者的死亡風險降低了近40%，盡管癌癥抗原(CA19-9，一種衡量疾病負擔的指標)水平較高。

“值得注意的是，在沒有接受治療的轉移性患者的獨立隊列中，沒有觀察到基于葡萄糖水平的相關生存差異，這表明血糖狀態的相互作用可能只存在于接受化療的患者，”研究進行時凱斯西儲大學凱斯綜合癌癥中心的首席作者Ali Vaziri-Gohar博士說，他現在與芝加哥洛約拉大學斯特里奇醫學院合作。

結合之前的細胞培養和臨床數據，這些臨床數據表明，高糖狀態可以使PDAC對常規化療敏感。

研究人員對這些發現進行了一系列控制良好的研究，研究對象是不同的高血糖小鼠PDAC模型。首先，他們用一種叫做鏈脲佐菌素(STZ)的藥物誘導高血糖。在另一組實驗中，他們通過飲食誘導高血糖，讓小鼠隨意喝高糖水。

在將PDAC腫瘤移植到高血糖小鼠身上的實驗中，研究人員發現兩種獨立的高血糖小鼠模型對單藥化療更敏感。正如之前在沒有化療的患者中觀察到的那樣，與沒有化療的血糖水平正常的小鼠相比，高血糖小鼠的生長速度沒有顯著差異。研究人員還測試了一種多藥化療，以復制患者今天可能接受的化療，并證實高血糖會改變腫瘤內的代謝狀態，使其對治療敏感。

“我們表明，與低血糖條件相比，在高血糖條件下，各種化療的有效性顯著提高。在某些情況下，小鼠的癌癥似乎被治愈了，而在正常血糖條件下接受同樣化療的小鼠卻相對沒有什么好處，”溫特博士說。如何將這一觀察結果轉化為患者?在臨床環境中，腫瘤理論上可以通過誘導強制高血糖狀態來“準備”化療，就像我們在小鼠身上做的那樣。理論上，在化療期間，通過靜脈注射葡萄糖(結合嚴格的住院血糖監測)，甚至可以更精確地調整血糖水平?！毕乱徊绞沁M行臨床試驗。溫特博士指出:“我們的病人迫切需要更好的治療方案。因此，我們已經開始設計一項試驗，以安全地治療有意升高血糖的患者，并將確定這種策略是否能改善患者的預后?！?/p>

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