止痛藥阿片類藥物副作用研究

阿片類止痛片是從阿片（罌粟）中提取的生物堿及體內外的衍生物，與中樞特異性受體相互作用，能緩解疼痛，產生幸福感。大劑量可導致木僵、昏迷和呼吸抑制。

研究人員一直在爭分奪秒開發更安全的止痛藥物，他們以一種名為kappa阿片受體的特定阿片受體為目標，這種受體只存在于中樞神經系統，而不像其他阿片受體那樣存在于身體的其他部位。先前的研究表明，這些藥物可能不會因過量而導致成癮或死亡，但目前已知的針對這些kappa阿片受體的藥物有其自身的一系列不可接受的副作用，包括抑郁和精神病。

馬里蘭大學醫學院和華盛頓大學的研究人員繪制了中樞神經系統特異性kappa阿片受體的3D結構，并找出了它與其他阿片受體的不同之處，這是最終開發出沒有這些副作用的新一波kappa阿片受體藥物的第一步。在這項新研究中，他們發現了是什么指示kappa阿片受體改變其形狀，這種形狀與阿片藥物獨特地結合在一起，就像一把鎖上了一把特定的鑰匙。

《自然》雜志上發表了他們的研究結果。

除了緩解疼痛，阿片受體還參與從感知味覺和嗅覺到消化和呼吸的一切，以及對許多身體激素的反應。阿片受體影響人體諸多功能的方式是通過與七種細胞活性蛋白中的一種起作用，這種蛋白被稱為G-α 蛋白，每一種都有助于使它們在細胞中抑制的功能特殊化。

“了解這些藥物如何與阿片受體相互作用，并清楚地了解這種分子快照，對于讓研究人員開發更有效的止痛藥至關重要。這需要一種與正確類型的阿片受體結合的藥物，比如中樞神經系統中的阿片受體，以減輕疼痛，而不是在腸道中相互作用，導致便秘等副作用，此外，這些下一代藥物將需要在設計時考慮到適當的G-α蛋白，因為這將有助于通過確定阿片受體的特定形狀來精確定位和細胞功能，因此藥物只會減輕疼痛而不會影響其他身體功能?！痹撗芯康耐ㄓ嵶髡逬onathan Fay博士說。

已知的 kappa 阿片受體藥物不會像傳統阿片類藥物那樣產生欣快感，因此這些 kappa 阿片受體藥物不易成癮。

在目前的研究中，研究人員使用低溫電子顯微鏡來可視化kappa阿片受體的結構。他們首先需要快速冷凍這些受體，這些受體與兩種傳統G-α蛋白中的一種結合在致幻藥物上。然后，他們使用另一種藥物來觀察kappa阿片受體如何與另外兩種G-α蛋白相互作用;其中一種G-α蛋白只存在于中樞神經系統，另一種用于檢測味覺和嗅覺。

研究人員將G蛋白描述為形狀像帶手柄和傘索的鏈鋸。當與kappa阿片受體結合時，每個G蛋白的鏈鋸柄位置略有不同。這種位置的變化在決定kappa阿片受體的形狀以及哪種藥物與它結合得最好方面發揮了積極作用。這些發現最終可能會對新藥的設計產生影響。

馬里蘭大學巴爾的摩分校醫學事務副校長Mark T. Gladwin教授說:“研究人員在開發更安全的止痛藥方面面臨著巨大的挑戰，因為他們需要針對正確的阿片受體和適當的G- α蛋白。像這樣的研究強化了我們新成立的Kahlert成癮醫學研究所的使命，該研究所旨在幫助開發下一代不易上癮的工程小分子藥物。

這項研究得到了美國國立衛生研究院的資助，來自美國國立普通醫學科學研究所(R35GM143061)和美國國立神經疾病和中風研究所(R01NS099341)。本研究使用的Titan X Pascal顯卡由NVIDIA捐贈。

文章標題

Ligand and G-protein selectivity in the κ-opioid receptor