一種基于適配體的人工酶，對于帕金森癥的治療意義

       帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經系統變性疾病，老年人多見，平均發病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發病例，僅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine, DA）能神經元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導致這一病理改變的確切病因仍不清楚，遺傳因素、環境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與PD多巴胺能神經元的變性死亡過程。

       目前治療帕金森癥非常有效的一種方法是口服多巴。多巴可以穿過血腦屏障，并在神經元中轉化為多巴胺。但是這種方法也不是完全安全的，相關研究表明，由于多巴的半衰期短，多巴給藥會導致多巴的生理濃度大幅波動，進而誘導運動障礙。

       帕金森癥中神經元的變性伴隨著酪氨酸羥化酶的失活。酪氨酸羥化酶是催化兒茶酚胺神經遞質合成的限速酶，負責催化酪氨酸轉化為多巴。

       目前，福州大學盧春華教授、楊黃浩教授的一個團隊，以帕金森癥中神經元的變性伴隨著酪氨酸羥化酶的失活這個切入點，設計了一種響應性人工酶以實現退變神經元特異性多巴生成。

       該研究團隊探索了Fe3O4納米顆粒催化酪氨酸羥基化的反應過程，并證實了產物多巴的穩定存在（見下圖）。之后，為了提升Fe3O4納米顆粒在細胞內分子擁擠環境中的催化效率和選擇性，研究團隊將酪氨酸適配體與Fe3O4納米顆粒共價連接，構建了基于適配體的人工酶。其中，酪氨酸適配體作為底物結合位點，將酪氨酸富集在人工酶周圍以增加局部濃度；Fe3O4納米顆粒作為催化活性中心，催化富集的酪氨酸羥基化以高效生成多巴（見下圖）。

圖:人工酶的催化機理及其帕金森癥治療原理

       結合帕金森癥的病理特征，研究團隊引入一條封閉鏈與酪氨酸適配體雜交，構建了基于功能核酸的響應性人工酶。其中，酪氨酸適配體處于雙鏈狀態，使人工酶表現較低的催化效率，從而避免多巴生成對外周組織的副作用。封閉鏈包含轉鐵蛋白受體適配體區域和反義寡核苷酸區域。轉鐵蛋白受體適配體使人工酶可以通過受體介導的轉運穿過血腦屏障并進入退變神經元。在退變神經元中過度表達的α-突觸核蛋白mRNA的鏈置換反應下，人工酶的功能核酸結構發生變化。其封閉鏈與α-突觸核蛋白mRNA結合以發揮熒光成像和反義寡核苷酸治療功能，其酪氨酸適配體則恢復構象，使人工酶轉變為高催化活性的狀態，在神經元中催化多巴的原位生成。

       該響應性人工酶在小鼠模型中表現出了較好的熒光成像和協同治療效果，有效緩解了帕金森癥小鼠的運動癥狀和記憶缺陷。相較于常規的多巴給藥方式，這種基于人工酶的治療策略表現出更長久持續的多巴供應，有望發展為更理想的帕金森癥治療方案。

       相關文獻：

       In situ continuous Dopa supply by responsive artificial enzyme for the treatment of Parkinson’s disease

       Xiao Fang, Meng Yuan, Fang Zhao, Aoling Yu, Qianying Lin, Shiqing Li, Huichen Li, Xinyang Wang, Yanbin Yu, Xin Wang, Qitian Lin, Chunhua Lu & Huanghao Yang 

       Nat. Commun., 2023, 14, 2661, DOI: 10.1038/s41467-023-38323-w