Caspase-4 非典型炎癥小體對IL-18的識別和成熟機制

2023年11月22日，來自北京生命科學研究所邵峰團隊等在《自然》雜志上發表了標題為“Recognition and maturation of IL-18 by caspase-4 noncanonical inflammasome.”的研究成果，提出了Caspase-4 非典型炎癥小體對IL-18的識別和成熟機制。

據介紹，經典的（caspase-1）和非經典的（包括caspase 4、5和11；以下稱為caspase 4/5/11）炎癥小體都切割gasdermin D（GSDMD）以誘導細胞焦亡。雖然caspase-1處理IL-1β和IL-18以實現成熟，但脂多糖激活的caspase-4/5/11尚未確定細胞因子靶標。

天然免疫炎癥小體通路中caspases識別和活化炎癥因子IL-18的示意圖

研究人員發現激活的人caspase-4，而不是小鼠caspase-11，在體外和細菌感染期間直接有效地處理IL-18。caspase-4-pro-IL-18配合物的晶體結構揭示了一個二元底物識別機制;催化袋與四肽結合，并且一種獨特的外源位點可以對GSDMD進行批判性識別，類似地與pro-IL-18中由前肽和后切割位點序列共同形成的特定結構結合。這種二元識別也被caspase-5和caspase-1用于處理pro-IL-18。在caspase-11中，外泌體周圍的結構偏差是其無法靶向pro-IL-18的原因，而pro-IL-1是通過合理設計的突變恢復的。pro-IL-18的結構具有前肽和切割后位點區域之間的自身抑制性相互作用，阻止IL-18Rα受體的識別。caspase-1、-4或-5的切割會導致IL-18的構象發生實質性變化，從而產生兩個關鍵的受體結合位點。

總之，這一研究發現確定IL-18是脂多糖激活的caspase-4/5的靶標。這一發現改變了對非經典炎癥小體介導的防御以及IL-18在免疫和疾病中的功能理解。即發現并證明了炎癥因子IL-18是非經典炎癥小體通路活化的caspase-4/5的生理底物，并完整地揭示了天然免疫通路中caspases識別和切割Pro-IL-18，以及Pro-IL-18被加工后成熟為有生理功能的炎癥因子的精確分子機制。成熟的IL-18重要的生理功能是誘導INFγ的產生、促進Th1型細胞免疫，非經典炎癥小體通路識別和活化炎癥因子IL-18的發現，為天然免疫和適應性免疫的對話提供了全新的認知。臨床上，血液中高水平的IL-18與多種自身免疫疾病相關，如特異性皮炎、炎癥性腸病和幼年特發性關節炎。這一成果為探索這些自身免疫疾病的發生機制以及開發新的干預策略提供了全新思路。

文章來源：

Shi, Xuyan, Sun, Qichao, Hou, Yanjie et al,  Recognition and maturation of IL-18 by caspase-4 noncanonical inflammasome.DOI: 10.1038/s41586-023-06742-w, Nature：最新IF：69.504