人工激活解偶聯蛋白1UCP1，有可能對抗肥胖和糖尿病

什么是解偶聯蛋白？

解偶聯蛋白Uncoupling protein（UCP），是一種線粒體內膜蛋白，是經調節的質子通道或轉運蛋白，調節能量代謝。這種蛋白質，能夠消除線粒體內膜兩側的跨膜質子濃度差，導致利用質子濃度差，減慢氧化磷酸化過程，從而阻礙了三磷酸腺苷（ATP）的正常合成產生。

它有非常重要的生理學作用，比如在動物寒冷暴露或冬眠中，用于產生熱量，增加體溫，而且不產生ATP。也就是說，解偶聯蛋白（UCP）可以幫助產熱，提高你打基礎代謝，而不會合成ATP。

在哺乳動物中，有5種已知的 UCP 同源物，分別是UCP1、UCP2、UCP3、UCP4和UCP5。最初，研究人員在棕色脂肪組織BAT中發現了UCP1，并把它們稱為“解偶聯蛋白”。

解偶聯蛋白UCP1 約占線粒體膜蛋白的 10%，而 UCP2 和 UCP3 在表達 UCP1 的細胞中約占膜蛋白的 0.01-0.1%。而(UCP1) ，是一種獨特的線粒體膜蛋白，致力于適應性產熱（一種由低溫活化的米色和棕色脂肪細胞介導的耗能過程；），這是一種由棕色脂肪細胞執行的特殊功能。

最近有一項研究發現，這種名為“解偶聯蛋白1”(UCP1)的蛋白質的分子結構，它負責使棕色脂肪組織以熱量的形式燃燒卡路里，與儲存卡路里的傳統白色脂肪形成對比。這可能會導致人工激活UCP1以燃燒脂肪和糖中多余卡路里的治療方法的發展，從而有可能對抗肥胖和糖尿病。

圣凱瑟琳學院的一名博士生和學院的一名校友是劍橋大學和東安格利亞大學研究團隊的成員，他們在尋找肥胖和相關疾病(如糖尿病)治療方法的競賽中取得了重要發現。Scott Jones正在劍橋大學MRC線粒體生物學部門完成博士學位，他是這項新研究的第一作者，該研究首次揭示了一種名為“解偶聯蛋白1”(UCP1)的蛋白質的分子結構。這種蛋白質可以讓棕色脂肪組織，或“好脂肪”，以熱量的形式燃燒掉卡路里，而傳統的白色脂肪會儲存卡路里。

Scott Jones說:“解決人類解偶聯蛋白的結構一直是我博士研究的重點，所以我很高興這個結構現在被發表，讓我們進一步了解蛋白質是如何工作和調節的?！?/p>

校友Martin King博士也在劍橋大學MRC線粒體生物學部門工作，是最近發表在《Science Advances》雜志上的論文的合著者。這一突破得益于英國團隊與賓夕法尼亞大學和布魯塞爾自由大學的同事之間的國際合作。

King博士解釋說:“這是一個長期項目(跨越10多年)，是科學合作成果豐碩的一個很好的例子。每個實驗室都有自己的專業知識，這對解決這個問題至關重要?！?/p>

這些發現提供了關鍵的分子細節，將有助于開發人工激活UCP1的治療方法，以燃燒脂肪和糖中多余的卡路里。有一天，這可能會對抗肥胖和相關疾病，比如糖尿病。

東安格利亞大學的Paul Crichton博士說:“除了我們都熟悉的傳統白色脂肪，我們也可以產生棕色脂肪。棕色脂肪是有益的脂肪——它能分解血糖和脂肪分子，產生熱量，幫助維持體溫。然而，我們體內大部分的脂肪都是白色脂肪，它能儲存能量，而過多的白色脂肪會導致肥胖。UCP1是一種關鍵的蛋白質，它允許特殊的棕色脂肪燃燒掉熱量。

“我們知道，哺乳動物在棕色脂肪組織中開啟UCP1活動，以抵御寒冷和保持體溫，尤其是在新生兒中，他們還不能通過顫抖來保暖。棕色脂肪在人類中是不同的，它與人群的瘦弱有關——人們對如何增加棕色脂肪并在治療上激活UCP1很感興趣，作為一種治療肥胖的潛在方法。很多研究都集中在尋找鼓勵棕色脂肪的方法，以及如何將白色脂肪轉化為棕色脂肪，以燃燒更多的卡路里，對抗代謝疾病。但是，即使有更多的棕色脂肪，UCP1仍然必須“打開”才能獲得充分的好處。由于缺乏UCP1分子組成的細節，研究一直受到阻礙。盡管經過了40多年的研究，我們直到現在才知道UCP1是什么樣子的，也不知道它是如何工作的?！?/p>

利用賓夕法尼亞辛格納米技術中心的低溫電子顯微鏡Krios G3i，研究小組能夠觀察到UCP1的原子細節。

劍橋大學首席研究員Edmund Kunji教授說:“我們的論文首次揭示了UCP1的原子細節結構，以及它在棕色脂肪細胞中的活性如何被一個關鍵的調節分子抑制。我們的工作展示了調節因子如何結合以阻止UCP1的活性，但更重要的是，該結構將使科學家能夠合理地解釋激活分子如何結合以打開蛋白質，從而導致脂肪燃燒。被激活的組織還可以清除血液中的葡萄糖，這有助于控制糖尿病。這是該領域的重大突破?！?/p>

參考文獻：

Structural basis of purine nucleotide inhibition of human uncoupling protein 1