核代謝活躍對癌癥研究的影響

細胞核一直被認為是代謝惰性的，通過細胞質中的供應鏈進口其所有需求，研究人員通過實驗，使用一種常見的化療藥物——依托泊苷，在人類細胞系中誘導DNA損傷。研究人員觀察到，細胞呼吸酶(活性氧的主要來源)在DNA損傷的情況下從線粒體轉移到細胞核。這一發現代表了細胞生物學的范式轉變，因為它表明細胞核具有代謝活性。

近日，有研究表明，細胞核的代謝是活躍的，細胞酶在受到損傷時保護DNA的完整性。這種對細胞代謝的理解的轉變可以為癌癥治療提供新的策略，因為癌細胞經常劫持代謝過程以促進其生長。

一個典型的人體細胞是新陳代謝活躍的，通過化學反應將營養物質轉化為能量和維持生命的有用產品。這些反應還會產生活性氧，這是一種危險的副產物，比如過氧化氫，它會破壞DNA的組成部分，就像氧氣和水腐蝕金屬并形成鐵銹一樣。就像建筑物因銹蝕的累積效應而倒塌一樣，活性氧威脅著基因組的完整性。

人們認為，細胞通過在細胞核外、細胞質和線粒體內進行代謝活動來微妙地平衡它們的能量需求，避免破壞DNA?？寡趸傅淖饔檬窃诨钚匝醯竭_DNA之前將其清除，這是一種防御策略，可以保護大約30億個核苷酸免受潛在的災難性突變。如果DNA損傷無論如何發生，細胞會暫時停止并進行修復，合成新的構建塊并填補空白。

盡管細胞代謝在維持基因組完整性方面發揮著核心作用，但目前還沒有關于代謝擾動如何影響DNA損傷和修復過程的系統、公正的研究。這對癌癥等疾病尤其重要，因為它們能夠劫持代謝過程以實現不受約束的生長。

由巴塞羅那基因組調控中心(CRG)的Sara Sdelci和維也納奧地利科學院分子醫學研究中心和維也納醫科大學的Joanna Loizou領導的一個研究小組通過開展各種實驗來確定哪些代謝酶和過程對細胞的DNA損傷反應至關重要，從而解決了這一挑戰。研究結果發表在今天的《Molecular Systems Biology》雜志上。

研究人員通過實驗，使用一種常見的化療藥物——依托泊苷，在人類細胞系中誘導DNA損傷。依托泊苷的工作原理是破壞DNA鏈，阻斷一種幫助修復損傷的酶。令人驚訝的是，誘導DNA損傷導致活性氧在細胞核內產生和積累。研究人員觀察到，細胞呼吸酶(活性氧的主要來源)在DNA損傷的情況下從線粒體轉移到細胞核。

這一發現代表了細胞生物學的范式轉變，因為它表明細胞核具有代謝活性。“哪里有煙哪里就有火，哪里有活性氧就有代謝酶在起作用。從歷史上看，我們一直認為細胞核是一種代謝惰性的細胞器，它從細胞質中進口所有需要的東西，但我們的研究表明，細胞中存在另一種類型的代謝，并且在細胞核中發現，”該研究的通訊作者、基因組調控中心的組長Sara Sdelci博士說。

研究人員還使用CRISPR-Cas9識別了在這種情況下對細胞存活很重要的所有代謝基因。這些實驗表明，細胞命令PRDX1酶(一種通常也存在于線粒體中的抗氧化酶)前往細胞核，清除存在的活性氧，以防止進一步的損傷。PRDX1還被發現通過調節細胞中天冬氨酸的可用性來修復損傷，天冬氨酸是一種對合成核苷酸(DNA的組成部分)至關重要的原料。

“PRDX1就像一個機器人泳池清潔工。眾所周知，細胞利用它來保持內部“清潔”，防止活性氧的積累，但以前從未在核水平上使用過。這證明，在危機狀態下，細胞核通過挪用線粒體機制作出反應，并建立緊急快速工業化政策，”Sdelci博士說。

這些發現可以指導未來的癌癥研究方向。一些抗癌藥物，如本研究中使用的依托泊苷，通過破壞腫瘤細胞的DNA和抑制修復過程來殺死腫瘤細胞。如果累積了足夠的損傷，癌細胞就會啟動一個自我毀滅的過程。

在他們的實驗中，研究人員發現，敲除對細胞呼吸至關重要的代謝基因——從氧氣和營養物質中產生能量的過程——會使正常的健康細胞對依托波苷產生抵抗力。這一發現很重要，因為許多癌細胞是糖酵解的，這意味著即使在氧氣存在的情況下，它們也會產生能量，而不進行細胞呼吸。這意味著依托泊苷和其他具有類似機制的化療在治療糖酵解性腫瘤方面可能效果有限。

該研究的作者呼吁探索新的策略，例如將依托泊苷與藥物聯合使用的雙重治療，也可以促進活性氧的產生，以克服耐藥性，更快地殺死癌細胞。他們還假設，將依托泊苷與核苷酸合成過程的抑制劑結合可以通過阻止DNA損傷的修復和確保癌細胞正確地自我毀滅來增強藥物的作用。

Joanna Loizou博士，通訊作者和維也納醫科大學分子醫學中心的組長，強調了采用數據驅動方法來發現新的生物過程的價值?！巴ㄟ^使用無偏見的技術，如CRISPR-Cas9篩選和代謝組學，我們了解了DNA修復和代謝這兩個基本細胞過程是如何交織在一起的。我們的研究結果揭示了針對這兩種癌癥途徑如何改善患者的治療效果?！?/p>

文獻參考：

A metabolic map of the DNA damage response identifies PRDX1 in the control of nuclear ROS scavenging and aspartate availability