腦膜的炎癥可能會蔓延到灰質中，并導致可能導致MS的變化

多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變為主要特點的自身免疫病。本病最常累及的部位為腦室周圍白質、視神經、脊髓、腦干和小腦，主要臨床特點為中樞神經系統白質散在分布的多病灶與病程中呈現的緩解復發，癥狀和體征的空間多發性和病程的時間多發性。

近日，一項在小鼠身上進行的研究表明，大腦屏障——腦膜的炎癥可能會蔓延到灰質中，并導致可能導致進行性多發性硬化癥(MS)的變化。

這項研究今天以預印本的形式發表在《eLife》雜志上，被編輯們描述為一項重要的研究，它促進了我們對這種自身免疫性疾病中腦損傷機制的理解。它涉及使用新穎的方法來提供他們所說的令人信服的證據，證明免疫基因和炎癥標記從小鼠腦膜到鄰近腦組織的梯度。

腦膜內的炎癥在所有類型的多發性硬化癥中都有發現，越來越多的證據表明，這種炎癥在疾病的進展中起著關鍵作用，包括神經保護涂層的喪失(脫髓鞘)、新神經芽的喪失(神經突)和灰質體積的減少。

美國巴爾的摩約翰霍普金斯大學醫學院的神經免疫學研究員Sachin Gadani解釋說:“灰質損傷與認知功能障礙和抑郁等致殘性MS癥狀有關?！彼c約翰霍普金斯大學醫學院博士后研究員Saumitra Singh共同撰寫了這項研究?！澳X膜炎癥似乎是皮層灰質病理的關鍵驅動因素，但由于缺乏空間解析數據(即關于腦膜炎癥與潛在腦組織之間解剖關系的關鍵信息)，以公正的方式描述其機制的嘗試受到了限制。我們開始確定腦膜和周圍灰質的基因活動模式，同時保留這些細胞在大腦中的位置?！?/p>

Gadani, Singh和他的同事們使用了一種叫做空間轉錄組學的方法，通過測量組織中的基因活動模式，然后將這些信息拼湊在一起，顯示出原始位置的基因活動模式。他們首先測量了多發性硬化癥小鼠模型中發炎腦膜和健康小鼠腦膜中的基因活性，然后將其與兩組小鼠周圍灰質中的基因表達進行比較。

正如研究小組所料，他們發現與免疫細胞和途徑、免疫細胞浸潤以及被稱為小膠質細胞的腦特異性免疫細胞的激活相關的基因表達增加(上調)。為了進一步了解這種基因活動與腦膜區域的接近程度，他們分析了從腦膜到丘腦的基因活動模式。所有基因組的活性都隨著與炎癥腦膜區距離的增加而下降。然而，一些基因表現出更緩慢的下降，尤其是那些與免疫過程有關的基因，如抗原處理和遞呈。這表明一些促炎基因的上調已經從腦膜區域溢出到灰質中。

“這是一項研究首次利用空間轉錄組學描述了腦膜炎癥和灰質損傷的小鼠模型，”共同第一作者Saumitra Singh說。“我們已經從我們的工作中提供了一個公開可用的數據集，我們希望其他人可以在未來的研究中使用。”

本研究的一個局限性是空間分辨率可能不足以確定地區分腦膜和周圍的灰質。此外，雖然作者使用的小鼠模型代表了多發性硬化癥的許多病理特征，但它并不能完全代表人類疾病，并且該分析沒有考慮多發性硬化癥發展的不同時間點。盡管如此，作者說他們的發現可以為未來使用人類樣本的研究鋪平道路。

“我們的研究結果揭示了灰質損傷發展的幾種候選途徑。未來的工作應該集中在人類樣本的空間轉錄組學上，由于技術的進步，這現在變得更加可行，”約翰霍普金斯大學醫學院神經病學副教授、通訊作者Pavan Bhargava總結道。

文章參考：

Sachin P. Gadani, Saumitra Singh, Sophia Kim, Matthew D. Smith, Peter A. Calabresi, Pavan Bhargava. Spatial Transcriptomics of Meningeal Inflammation Reveals Variable Penetrance of Inflammatory Gene Signatures into Adjacent Brain Parenchyma. eLife, 2023