NEJM：如何使用基因編輯技術來改造供體CAR T細胞，對抗白血??？

急性淋巴細胞白血?。ˋcute lymphoblastic leukemia，ALL）是極為常見的兒科惡性腫瘤，其中T細胞ALL（T-ALL）占病例的10-15%。T-ALL是由于未成熟T細胞在骨髓和（或）淋巴組織中惡性增殖而導致的一種血液系統惡性腫瘤。

一名來自萊斯特的13歲的Alyssa，她于2021年被診斷患有t細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）。她接受了目前所有治療血癌的常規療法，包括化療和骨髓移植，但不幸的是，她的病復發了，沒有進一步的治療選擇。

Alyssa是第一個參加TvT臨床試驗的患者，2022年5月，她被收治到GOSH的骨髓移植（BMT）部門，接受來自健康志愿者捐贈者的“通用”CAR-t細胞。這些細胞使用新的堿基編輯技術進行編輯，該技術由倫敦大學學院的一個研究團隊設計和開發，由Waseem Qasim教授（倫敦大學學院大奧蒙德街兒童健康研究所領導，他也是GOSH的名譽顧問。

然后，她被植入了嵌合抗原受體（CAR），使它們能夠在不相互攻擊的情況下追捕并殺死癌變的t細胞。

僅僅28天后，Alyssa病情得到緩解，并接受了第二次骨髓移植，以恢復她的免疫系統。現在，在bmt后6個月，她在家里和家人一起恢復得很好，并繼續在GOSH進行bmt后的隨訪。如果沒有這種實驗性治療，Alyssa唯一的選擇就是姑息治療。

研究人員本周末在美國新奧爾良舉行的美國血液學學會年會上首次展示了這些數據。

倫敦大學學院的細胞和基因療法教授，GOSH的免疫學顧問Waseem Qasim教授說：“我們設計并開發了從實驗室到臨床的治療方法，現在正在英國各地的兒童身上進行試驗——以一種獨特的從實驗到臨床的方法。"

"Alyssa的故事很好地證明了，通過專家團隊和基礎設施，我們可以將實驗室的尖端技術與醫院為患者提供的真實結果聯系起來。這是迄今為止我們最復雜的細胞工程，為其他新療法鋪平了道路，最終為患病兒童帶來更好的未來?！?/p>

"我們在GOSH和倫敦大學學院擁有獨特而特殊的環境，這使我們能夠迅速擴大新技術的規模，我們期待著繼續我們的研究，并將其帶給最需要的患者?！?/p>

近日，在倫敦，三名患有復發性T細胞白血病的年輕患者近日接受了堿基編輯T細胞的治療。此次治療是倫敦大學學院和大奧蒙德街兒童醫院的“從實驗室到臨床”合作項目的一部分，也是堿基編輯技術首次應用在人類身上。

這項臨床試驗的數據于 6月14日發表在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上，展示了如何使用尖端的基因編輯技術來改造供體CAR T細胞，以改變其DNA代碼的單個字母，從而使它們能夠對抗白血病。

研究人員分享了在三名患者身上使用這些細胞的經驗。第一名接受試驗性療法的患者是13歲的Alyssa，她患有T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL），這是一種白細胞癌癥，通常采用化療，但如果復發，可能很難清除。

在接受CAR T細胞治療四周后，Alyssa的白血病就檢測不出來了，她繼續進行骨髓移植并取得成功，將近一年后，她仍然很健康。

另一名青少年在同樣的時間內清除了白血病，接受移植后目前正在家中康復。不幸的是，盡管第三名孩子對CAR T細胞療法有應答，但他們的病情因嚴重感染而變得復雜，他們的家人同意臨床團隊轉向姑息治療。

這是堿基編輯（base-editing）技術首次應用在人類身上。治療方法由倫敦大學學院Waseem Qasim教授領導的研究團隊與大奧蒙德街兒童醫院的Robert Chiesa醫學博士及骨髓移植/ CART/血液學團隊合作設計和開發。

Waseem Qasim教授稱：“我們很高興看到多個團隊長期工作后的成果，并將其作為新的治療方法?，F在仍然處于早期階段，我們需要對更多的患者進行隨訪和治療，才能了解它對治療的長期影響?！?/p>

為了生成可用于研究的“通用”CAR T細胞庫，研究人員使用了由Anthony Nolan登記處安排的健康供體T細胞。然后，他們使用堿基編輯技術對CAR T細胞進行改造，這是通過化學方式來改變單個核苷酸堿基。

具體步驟如下：

?去除供體T細胞的現有受體，這樣T細胞就可以儲存并使用，而無需匹配——讓它們變得“通用”。

?利用堿基編輯技術失活CD7受體的編碼基因。如果沒有這一步，被設計用來識別和攻擊癌細胞的T細胞也會互相殘殺。

?利用堿基堿基技術失活CD52受體的編碼基因。這使得患者在治療過程中服用的一些強效藥物對編輯過的細胞無效。

?添加一種嵌合抗原受體（CAR），它能識別白血病T細胞上的CD7 T細胞受體。這些細胞開始武裝起來對抗CD7，并識別和對抗T細胞白血病。

Qasim教授表示：“堿基編輯涉及到改變DNA代碼的單個字母，以改變信號并停止基因表達，而不必對染色體進行切割。它對改造T細胞非常有效。”

這項治療的臨床試驗仍然開放，旨在招募多達10名T細胞白血病患者，這些患者須使用過所有的常規治療方案?；颊邔⒃诖髪W蒙德街兒童醫院的骨髓移植科接受治療，由BMT/CART/血液學團隊負責。

如果這種療法被廣泛證明是成功的，研究團隊希望將它提供給更多的孩子，并在其治療過程中更早提供給他們，因為那時病情較輕。如果有額外的資金，他們還希望將來也能為成年人提供這種療法。

研究人員認為，這種堿基編輯技術也可以用于其他多種疾病，即DNA單個堿基變化引起的疾病，比如鐮狀細胞病。

Qasim教授解釋說：“這項技術本身也可以廣泛應用于糾正某些遺傳病，比如鐮狀細胞病。隨著這項技術的成熟并被證明是安全的，它可以得到廣泛的應用，不過還需要精心的試驗和長期的研究?！?/p>

原文檢索：

Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

DOI: 10.1056/NEJMoa2300709