What? SARS-CoV-2藥物研究出現新靶點！

截至2021年8月，全球報告的SARS-CoV-2感染病例超過2億例。自2019年底首次發現COVID-19以來，如何治療仍然是一個全球性難題。雖然已采取疫苗接種措施以遏制感染和傳播，但即使是完全接種疫苗的個體，仍然有“變異性”病例的病毒傳播風險。此外，目前高傳染性Delta變體的激增也同樣令人擔憂。因此，各國學者正積極探索阻止SARS-CoV-2 感染性和傳播性的替代途徑，而這些途徑大都以控制病毒生命周期的表觀遺傳過程為基礎。

眾所周知，轉錄后修飾在某些病毒（如人類冠狀病毒）的生命周期中起著至關重要的作用。特別是腺苷甲基化，比如m6A，已被報道通過調節病毒頂部結構、病毒繁殖、先天傳感途徑和先天免疫反應來影響特定RNA病毒的生存能力 ^{[ 1 ]}。SARS-CoV-2的RNA基因組包含 50 多個潛在的m6A位點，這些位點基于RNA甲基化酶復合物 METTL3/14對m6A修飾的特定序列基序的存在，包括GGACU(T)、GGACA和GGACC。因此，在SARS-CoV-2RNA中，0.64%以上的腺苷或0.18%以上的堿基均有可能是m6A。

一方面，m6A的增加或缺失可導致 RNA 病毒的顯著功能變化，比如改變宿主細胞融合/進入、復制、傳播、病原體強度和免疫缺陷。最近METTL3抑制劑等相關研究的結果表明，SARS-CoV-2的表觀基因組抑制確實獲得較好的效果，這表明m6A甲基化酶可以作為治療藥物研究的新靶點。宿主細胞METTL3抑制實驗也表明，可降低SARS-CoV-2 m6A RNA甲基化、病毒載量、受感染細胞的百分比、感染性病毒的產生以及原病毒宿主因子（如ACE2和 TMPRSS2）的基因表達 ^{[ 2,3 ]}。降低病毒基因組的m6A水平，可增強先天免疫系統（RIG-I與 SARS-CoV-2RNA結合）對病毒的識別，隨后激活下游先天免疫信號通路和炎癥基因表達 ^{[ 2 ]}。

另一方面，SARS-CoV-2的組蛋白甲基化也表現出一定的表觀遺傳靶點。病毒基因組包裝需要N蛋白與 SARS-CoV-2 基因組 RNA 的5’UTR相互作用。N蛋白還通過定位和分解細胞質應激顆粒(SG)來防御宿主抗病毒反應，從而阻礙先天免疫信號的誘導。最新研究表明，抑制 PRMT1（一種在R95和R177殘基處甲基化N蛋白的酶）或這些精氨酸的取代會阻礙N蛋白-5'UTR相互作用，抑制N蛋白介導的SG的形成從而干擾SARS-CoV-2的復制進程^{[ 4 ]}。

先前已經發現了一種獨特的抗病毒機制，通過影響宿主介導DNA病毒的基因組結構，從而減弱其復制和基因表達 ^{[ 5 ]}。通過將抑制性組蛋白標記（如H3K9me3）沉積到病毒基因組材料上，宿主細胞可以誘導外源 DNA 的異染色質重塑。因此，強加于病毒 DNA 的結構轉變為更緊密的排列，從而阻礙了病原體基本生存所需的宿主細胞因子的可及性。在SARS-CoV-2 感染期間，是否可以利用類似的組蛋白甲基化策略來進行治療，這一方案值得進一步研究。

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參考文獻

1.Gonzales-van Horn SR, Sarnow P. Making the Mark: The Role of Adenosine Modifications in the Life Cycle of RNA Viruses. Cell Host Microbe. 2017 Jun 14; 21(6):661-669.

2.Li N, et. al. METTL3 regulates viral m6A RNA modification and host cell innate immune responses during SARS-CoV-2 infection. Cell Rep. 2021 May 11;35(6):109091.

3.Burgess HM, et al. Targeting the m6A RNA modification pathway blocks SARS-CoV-2 and HCoV-OC43 replication. Genes Dev. 2021 Jul 1;35 (13-14):1005-1019.

4.Cai T, et. al. Arginine methylation of SARS-Cov-2 nucleocapsid protein regulates RNA binding, its ability to suppress stress granule formation, and viral replication. J Biol Chem. 2021 Jul;297(1):100821.

5.Tsai K, Cullen BR. Epigenetic and epitranscriptomic regulation of viral replication. Nat Rev Microbiol. 2020 Oct;18(10):559-570.

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