微管和肌動蛋白在軸突再生中的作用

當人們遭受脊髓損傷時，這會損害軸突并阻止大腦向損傷部位下方的神經元發送信號，從而導致癱瘓和其他神經功能（如如膀胱控制和手部力量）的喪失。軸突是連接我們的神經元并使得它們能夠通信的微小神經纖維。

中樞神經系統（CNS）中神經元的細胞骨架由不同的結構蛋白組成，包括微管（MT）和肌動蛋白（F-actin），保持正常細胞功能（如形態、運動、發育、運輸）需要依賴于MT和F--actin的動態性。此外，細胞骨架功能障礙是許多CNS損傷和疾病的根本原因，例如，軸突損傷后成人CNS中的細胞骨架動力學不利于生長錐形成、 軸突再生和功能恢復。要了解MT和F-actin細胞骨架在成人CNS損傷恢復中的作用，以及如何調節它們進行軸突再生，需要了解軸突損傷后的細胞骨架動力學^1,2。本通訊主要討論MT和F- actin細胞骨架在成人CNS軸突再生中的作用。

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圖1. CNS和PNS軸突再生情況

通常情況下我們認為在正常生理條件下成人CNS神經元不發生軸突再生，相反，而周圍神經系統（PNS）中受損的軸突會再生。目前造成這種差異的關注點主要集中在成人CNS中的兩個顯著的再生相關信號通路：1.內源性再生相關基因（RAGs）的激活  2.抑制軸突再生的外部信號^1,2。

軸突再生需要成人神經元在受損軸突的尖端形成新的生長錐以啟動再生長，這種可塑性需要對MT和F-actin細胞骨架進行動態重組（圖2）, PNS中的軸突再生對于MTs和F-actin如何參與細胞內和細胞外信號傳導起著重要的指導作用，這些信號傳導參與了軸突在損傷后的再生過程^1,2。重要的是，一旦神經元成熟，中樞神經系統中對神經軸突損傷后的幾種細胞反應要么不會發生，要么會嚴重減弱。

軸突損傷引發鈣的流入，會激活一系列鈣介導的信號傳導途徑^3-8：包括HDAC5介導的軸突MT的去乙?；?，這是軸突再生所必需的翻譯后修飾^9-11。另一個依賴于MTs的細胞內損傷誘導的變化是損傷部位局部翻譯的蛋白質（例如，各種激酶和轉錄因子）逆行轉運到細胞體進行核定位和預期的RAGs活化^1,2。蛋白質合成和MT介導的囊泡、細胞器（例如，線粒體）和RAGs（例如，細胞骨架蛋白，突觸蛋白）的順向轉運也會發生^1,2,10,12-14。

圖2.神經元中生長錐和回縮球中的MT及F-actin細胞骨架組織

在再生軸突（左圖）中，穩定的MT在軸（C-結構域）中，而生長錐包含動態MT和F-actin（P-結構域）。MT和F-actin的動態特性使得能夠形成延長/撤出軸突伸長所必需的片狀偽足和絲狀偽足。

受損軸突尖端的回縮球（右圖）形成阻止軸突再生。在燈泡結構中，獨立的結構域丟失， MT要么解聚要么形成無組織MT。

上述損傷誘導的變化對于生長錐形成和受損軸突的再生是必需的（圖2）。PNS的受損軸突形成新的生長錐，其由中心（C-）區中的穩定MT和錐體尖端（P-）區的動態MT組成^1,2,15。與PNS的再生過程相反，受損中樞神經系統軸突的遠端頂端覆蓋著一種營養不良的結構，稱為回縮球，阻止軸突再生。回縮球由解聚的MTs、無序的MTs組成，沒有肌動蛋白和微管蛋白聚合物的單獨結構域，也沒有穩定、動態的聚合物的有序分布^1,2,15（圖.1）。

生長錐的MT網絡的不穩定性將其轉換為類似回縮燈泡的結構。這些研究表明功能失調的MT動力學導致成人CNS神經元在生理條件下受損的軸突無法再生^1,2,15,16。正如可以預測的那樣，回縮球中MT的穩定導致成人CNS軸突尖端中的MT聚合增加，同時收縮球形成減少，生長錐發育開始^1,2,16-19。MT動力學不當調節也會參與到星形膠質細胞和成纖維細胞內生長抑制信號通路中，激活受損軸突處的纖維化瘢痕形成細胞^1,16。用紫杉醇穩定MTs后，可阻止成纖維細胞的細胞外基質蛋白和星形膠質細胞的生長抑制蛋白的釋放^1,16,17，因此，MT參與了軸突的促再生和抗再生功能過程。

肌動蛋白也在成人中樞神經系統對軸突損傷的反應中起作用，但其作用不如MTS。抑制actin結合蛋白（non-muscle myosin II）可導致肌動蛋白細胞骨架的重組顯著增加，降低了F-actin水平，增加絲狀偽足的形成，并增強MT突起進入P-結構域，這些影響最終導致軸突再生^1,20。肌動蛋白影響軸突再生的途徑中至少有一種會涉及RhoA GTPase，可能通過將細胞外抑制信號與actin骨架的重組有關^1,21-23。

總結：

充分了解如何在軸突再生中對MT和F-actin細胞骨架進行動態調節，對于解決成人中樞神經系統中受損軸突的再生的謎題至關重要。根據目前的研究，MTs和F-actin在成人CNS軸突再生中的作用至少有3條：

1. 增強受損神經元的內在再生能力；

2. 為損傷相關分子和細胞器的順行和逆行運輸提供軌道；

3. 調節參與纖維蛋白合成的分子的釋放¹。

選擇性地激活或抑制MT和F-actin為成人CNS神經元中受損軸突的治療提供了巨大的潛力。

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Cytoskeleton公司成立于1993年，專注于生物化學和細胞過程研究中的純化蛋白和便捷試劑盒開發與生產。公司提供藥物篩選、信號轉導、蛋白質轉錄后修飾（PTM）、細胞骨架研究相關的系列試劑盒和產品，尤其以細胞骨架相關研究見長，既能滿足于樣品較少的科學研究，也可以用于小規模篩選研究和高通量大規模篩選研究。此外，公司還提供微管蛋白，肌動蛋白，小G蛋白，GAPs，GEFs等現有產品的藥物篩選服務。

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