Matriks Biotek英夫利昔單抗檢測試劑盒--I型和II型干擾素信號的動態決定了類風濕關節炎對抗TNF治療的反應性

解析文章《Dynamics of Type I and Type II Interferon Signature Determines Responsiveness to Anti-TNF Therapy in Rheumatoid Arthritis》

作者：Takeshi Iwasaki ^{1 2}, Ryu Watanabe ^{3 4}, Hiromu Ito ^{3 5}, Takayuki Fujii ³, Kenji Okuma ^{6 7}, Takuma Oku ^{6 7}, Yoshitaka Hirayama ^{6 7}, Koichiro Ohmura ¹, Koichi Murata ^{3 8}, Kosaku Murakami ¹, Hiroyuki Yoshitomi ⁹, Masao Tanaka ³, Shuichi Matsuda ⁸, Fumihiko Matsuda ², Akio Morinobu ¹, Motomu Hashimoto ^{3 4}

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35734167/

本文研究了類風濕性關節炎（RA）患者對腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）治療的長期反應機制，特別是探討了I型干擾素（IFN-I）和II型干擾素（IFN-II）信號通路在TNFi治療響應中的作用。通過多組學分析，作者發現IFN-I和IFN-II信號通路的動態變化與TNFi治療的響應性密切相關，并提出了基于IFN信號通路的潛在生物標志物。

背景

類風濕性關節炎（RA）是一種慢性炎癥性疾病，可導致關節進行性破壞。雖然腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）是治療RA的有效藥物，但約30%-40%的患者對TNFi治療無反應或反應不足。因此，闡明TNFi治療響應的機制并確定預測生物標志物對于改善RA患者的治療結果具有重要意義。

方法

患者納入與樣本收集：本研究納入了29名接受TNFi治療的生物疾病修飾抗風濕藥（DMARD）初治RA患者。在治療開始前和治療三個月后收集血液樣本，并在一年后評估治療響應。治療響應評估：根據疾病活動度評分28（DAS28-ESR）< 2.6的標準，將患者分為響應者（實現臨床緩解）和非響應者（未實現臨床緩解或改用其他生物制劑）。

多組學分析：

轉錄組分析：通過RNA測序分析外周血單個核細胞（PBMCs）的基因表達譜，使用DESeq2進行差異表達分析，并通過Metascape進行富集分析。

蛋白質組分析：使用ProcartaPlex平臺測量血漿中67種蛋白質的水平。

流式細胞術：分析PBMCs的細胞表型。

單細胞分析：利用公開的單細胞RNA測序數據分析IFN信號的細胞來源。

解卷積分析：使用CIBERSORTx估計不同細胞類型的豐度，并分析IFN-II信號通路的細胞來源。

藥物濃度與抗藥抗體檢測：使用Matriks Biotek品牌的Shikari? (Q-INFLIX) Infliximab ELISA試劑盒測量TNFi藥物濃度和抗藥抗體滴度。

Matriks Biotek品牌的Shikari (Q-INFLIX) Infliximab ELISA試劑盒

貨號：INF-FD-REMI

產品作用：該試劑盒用于定量檢測血漿或血清中Infliximab（一種常用的TNFi藥物）的濃度。通過酶聯免疫吸附測定（ELISA）方法，可以準確測量治療后患者體內Infliximab的藥物水平，從而評估藥物的暴露情況和患者的依從性。

價值：

評估藥物暴露：幫助臨床醫生了解患者在治療期間的藥物暴露情況，確?；颊哌_到有效的藥物濃度。

監測治療反應：結合患者的臨床響應情況，評估藥物濃度與治療效果之間的關系。

指導治療決策：對于藥物濃度不足的患者，可能需要調整劑量或更換治療方案；對于出現抗藥抗體的患者，可能需要考慮使用其他生物制劑。

個性化治療：通過監測個體患者的藥物濃度，實現更個性化的治療方案，提高治療效果。

實驗結果

臨床特征比較：治療前，非響應者的紅細胞沉降率（ESR）顯著高于響應者，C反應蛋白（CRP）和DAS28-ESR也略高于響應者。

基因表達差異：治療前，非響應者中IFN-I信號通路相關基因的表達顯著高于響應者。治療后三個月，非響應者中IFN-II信號通路相關基因的表達顯著增加，而響應者中則有所下降。

IFN信號通路與臨床響應的關系：IFN-I評分在非響應者中持續較高，而在響應者中有所下降。IFN-II評分在非響應者中治療后顯著增加，而在響應者中有所下降。

生物標志物鑒定：淋巴細胞數量和CXCL10蛋白水平與IFN-I信號通路相關，可作為預測TNFi治療響應的潛在生物標志物。

治療前HGF蛋白水平可預測IFN-II評分的增加幅度。

細胞來源分析：單細胞分析顯示，IFN-I信號主要來源于單核細胞。

解卷積分析表明，IFN-II信號主要來源于CD4+和CD8+ T細胞。

結論

本文首次報道了IFN-II信號通路在TNFi治療響應中的作用，并發現IFN-I和IFN-II信號通路的動態變化與RA患者對TNFi治療的長期響應性密切相關。淋巴細胞數量、CXCL10和HGF水平可作為預測TNFi治療響應的潛在生物標志物。這些發現為理解TNFi治療響應的機制提供了新的視角，并為臨床個性化治療提供了依據。

多組學分析的整合：本文通過轉錄組、蛋白質組和流式細胞術等多組學方法的整合分析，全面揭示了IFN信號通路在RA患者TNFi治療響應中的作用。這種多組學分析策略為復雜疾病的研究提供了新的思路。

IFN信號通路的雙重作用：研究發現，IFN-I信號通路在非響應者中持續激活，可能通過抑制淋巴細胞增殖等機制影響治療響應；而IFN-II信號通路在治療后的動態變化則可能與T細胞的激活和分化有關。這一發現揭示了IFN信號通路的復雜性和多樣性。

生物標志物的鑒定：通過關聯分析，本文鑒定了多個與IFN信號通路相關的潛在生物標志物，這些標志物不僅有助于預測治療響應，還可能為理解RA的發病機制和開發新的治療方法提供線索。

臨床應用的潛力：本文提出的生物標志物和IFN信號通路的相關發現具有潛在的臨床應用價值。通過監測這些標志物和信號通路的變化，臨床醫生可以更準確地評估患者的治療響應和預后，從而制定更加個性化的治療方案。

方法學的創新：本文采用了多種先進的分析方法和技術手段，如單細胞RNA測序、解卷積分析等，這些方法的應用為深入研究復雜疾病的分子機制提供了新的工具和視角。

綜上所述，本文通過多組學分析深入探討了IFN信號通路在RA患者TNFi治療響應中的作用和機制，并提出了多個潛在的生物標志物。這些發現不僅增進了我們對RA發病機制和TNFi治療響應的理解，也為臨床個性化治療提供了新的依據和思路。