去泛素化酶(DUB)的5大家族，你了解多少？

     【前情回顧】LifeSensors超全泛素及多聚泛素鏈

       泛素一蛋白酶體途徑（ubiquitin-proteasome pathway）是細胞內一個重要的蛋白質降解調節系統。通過對底物蛋白的多聚泛素化并經蛋白酶體降解，可以影響或調節多種細胞活動，包括：基因轉錄、細胞周期調節、免疫反應、細胞受體功能及腫瘤生長、炎癥過程等。該途徑也是一種動態的蛋白質雙向修飾調控系統，在體內由泛素連接酶系統（E1-E2-E3）對底物進行泛素化修飾，去泛素化酶（DUB）家族負責通過水解泛素羧基末端的酯鍵、肽鍵或異肽鍵，將泛素分子特異性的從鏈接有泛素的蛋白質或者前體蛋白水解下來，起到去泛素化的作用，對蛋白降解進行反向調節，從而影響蛋白質的功能。

      去泛素化酶是一類數量很大的蛋白酶家族，人類基因組編碼大約100個去泛素化酶，主要分為五個家族，分別是泛素羧基末端水解酶（UCH）家族，泛素特異性蛋白酶（USP/UBP）家族，Otubaim（OTU）家族，Josephin結構域蛋白家族及JAMM家族。

       1.泛素羧基末端水解酶家族（ubiquitin C-terminal hydrolases，UCHs）

      UCHs屬于半胱氨酸蛋白酶。通常是小分子蛋白，已發現UCHL-1、-2、-3、-4、-5等分子。它們作用的底物通常也是一些分子量較小的多肽。UCHs可以通過裂解C末端76位甘氨酸，將泛素分子從小的多肽底物上釋放出來。UCHs活性位點上的狹窄裂隙和環狀結構直徑的限制在一定程度上起到了特異性識別底物的功能，阻止了它對一些大分子泛素化蛋白的結合和催化。

       2.泛素特異性加工酶家族（ubiquitin-specific processing enzymes，UBPs 或 ubiquitin-specific proteases，USPs）

      該家族是目前已知的去泛素化酶中成員最多，且結構最具多樣性的一類，亦屬半胱氨酸蛋白酶，包括Ubp-M、UBP41、UBP4、HAUSP、ISOT1等。這些酶分子都含有兩個短而保守的片段即賴氨酸盒和組氨酸盒，序列中具有起催化作用的三聯殘基，即半胱氨酸、組氨酸、天冬氨酸/天冬酰胺，能將泛素分子從大的蛋白上移除。

       3.卵巢腫瘤相關蛋白酶（ovarian tumor-related proteases，OTU）

      通過晶體結構分析發現這類蛋白酶雖然在氨基酸序列上與其他家族的去泛素化酶不同，但也具有三聯催化活性位點（Cys，His，Asp）組成的核心結構域，與UBP家族蛋白有很大相似性，并且已證明能起到去泛素化的作用。

       4.MJD去泛素化酶家族

      Machado-Joseph疾病相關蛋白Ataxin-3被研究得較為清楚，它是個與神經退化紊亂相關的蛋白。人類的Josephin家族蛋白有4個，它們的結構類似于UCH去泛素化酶家族，分別是Ataxin-3、Ataxin-3L、Josephin-1和Josephin2。其中的Ataxin-3是個半胱氨酸蛋白酶，它可以結合K48、K63方式連接的泛素鏈，但是對K63方式連接的泛素鏈更特異。Ataxin-3和Ataxin3L在氨基酸序列上是85%同源的，以相似的方式折疊，但結合Ub的方式卻大不同。

       5.JAMM蛋白酶家族

      這一類去泛素化酶的代表是POH1，酵母細胞中的同源物稱為Rpn 11。這是一類能結合泛素化蛋白上泛素分子的金屬蛋白酶，具有MPN序列，或稱JAMM（Jab1/MPN domain associated metalloisopeptidase，Jab 1/MPN域相關金屬異肽酶）序列。這一序列含有較為保守的兩個組氟酸殘基和一個天冬氯酸殘基，它們與二價鋅離子共同構成催化中心。

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