BMA Biomedicals：索馬魯肽試劑盒

解析文章：《The limitation of lipidation: conversion of Semaglutide from once-weekly to once-monthly dosing》 

作者：

Eric L. Schneider ¹ , John A. Hangasky ¹ , Rocio del Valle Fernandez ¹ , Gary W. Ashley ¹ and Daniel V. Santi ^{1,2, *}

鏈接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.08.10.607458v1

一：背景

GLP-1受體激動劑（GLP-1RAs）的重要性：GLP-1RAs是治療2型糖尿病（T2D）和肥胖癥的主要藥物，也是潛在的治療代謝綜合征（MASH）和年齡相關疾?。ㄈ缗两鹕『桶柎暮Ｄ。┑寞煼?。

現有藥物的局限性：大多數GLP-1RAs是短壽命肽，通過脂肪酸修飾延長半衰期至約一周，但這一方法似乎已達到延長半衰期的實用上限。此外，抗肥胖藥物的持續使用率低，特別是對于那些需要頻繁給藥的藥物。

提升患者依從性的方法：減少給藥頻率是提升患者對注射藥物依從性的有效方法。因此，開發長效抗肥胖肽藥物顯得尤為重要。

二：方法

長效肽藥物的開發：本研究通過將肽類藥物（如Semaglutide）通過可裂解連接子連接到直徑為50μm的水凝膠微球（MS）上，開發了一種長效形式的Semaglutide，預計其體內釋放半衰期約為一個月。

藥物釋放機制：該藥物以共價鍵連接到長效載體上，通過堿催化的β-消除反應在預定時間內緩慢釋放藥物。

實驗設計與實施：

藥物制備：Semaglutide通過N?-連接子與MS結合，制備MS~Semaglutide共軛物。

藥代動力學研究：在正常小鼠中測定釋放的Semaglutide的藥代動力學參數，在飲食誘導的肥胖（DIO）小鼠中評估體重減輕效果。

人類劑量模擬：基于小鼠實驗數據，模擬MS~Semaglutide在人類中的藥代動力學。

三：實驗方法

藥物制備：

Semaglutide通過N?-連接子進行N端氨基甲酰化，產率約為80%。

N?-連接子-Semaglutide隨后通過SPAAC反應與MSN-BCN結合，得到MS~Semaglutide共軛物，加載量為2-4 μmol Semaglutide/mL MS。

藥代動力學研究：

在C57BL/6小鼠中，單次注射400和2000 nmol/kg MS~Semaglutide后，藥物濃度與時間的曲線顯示劑量線性和約26天的半衰期。

MS~Semaglutide的體內釋放半衰期約為30天，且顯示出與每日兩次給藥的Semaglutide相似的生物利用度和暴露量。

DIO小鼠實驗：

DIO小鼠單次注射不同劑量的MS~Semaglutide（200, 660, 2000 nmol/kg）后，體重減輕約20%，與每日兩次給藥的Semaglutide效果相當。

DEXA掃描結果顯示體重減輕主要來自脂肪質量的減少，而非瘦體重。

MS~Semaglutide還顯著降低血糖水平并抑制食欲/食物攝入量。

四：作用

在本研究中，BMA Biomedicals品牌的索馬魯肽試劑盒（貨號：S-1530）被用于定量測定血漿中的Semaglutide濃度。

該試劑盒確保了實驗數據的準確性和可靠性，為藥代動力學參數的確定提供了關鍵數據支持。

價值：

精確性與可靠性：作為ELISA試劑盒，S-1530提供了高靈敏度和特異性的檢測方法，確保了Semaglutide濃度的精確測定。

方便性：試劑盒的使用簡化了實驗操作過程，提高了實驗效率。

科學研究支持：該試劑盒在藥物研發過程中發揮了重要作用，為評估新型藥物的藥代動力學特性和治療效果提供了有力工具。

五：結論

長效Semaglutide的開發成功：本研究通過將Semaglutide連接到水凝膠微球上，成功開發了一種長效形式的Semaglutide，其釋放半衰期延長至約一個月，適合每月給藥一次。

有效性驗證：在DIO小鼠中的實驗結果表明，單次注射MS~Semaglutide與每日兩次給藥的Semaglutide在體重減輕、血糖控制和食欲抑制方面效果相當。

臨床轉化潛力：基于小鼠實驗數據，模擬了MS~Semaglutide在人類中的藥代動力學，預計其在人類中的有效劑量為每月0.33至1 mL的4 μmol/mL制備液。

廣泛應用前景：該方法不僅適用于Semaglutide，還可能用于將其他脂質化肽類藥物從每周給藥轉換為每月給藥，滿足患者對減少給藥頻率的需求，提高藥物依從性。

六：未來展望

進一步驗證：未來研究將進一步驗證MS~Semaglutide在人類中的有效性和安全性。

技術拓展：探索該技術在其他藥物開發中的應用潛力，為更多患者提供長效、便捷的治療方案。

解決持續性問題：長效抗肥胖藥物的開發有望解決當前抗肥胖藥物使用持續性低的問題，提高治療效果和患者生活質量。"""

七：技術細節與創新點

技術細節

連接子設計：研究中的關鍵在于設計了一個可裂解的連接子，該連接子能夠在體內以大約一個月的半衰期逐步裂解，從而控制Semaglutide的釋放速度。這種設計確保了藥物能夠持續、穩定地釋放，避免了藥物濃度的劇烈波動。

藥物載體選擇：選用直徑為50μm的水凝膠微球作為藥物載體，不僅具有良好的生物相容性，還能夠為藥物提供足夠的保護，防止其在到達靶部位前被降解或失活。

藥物釋放機制：通過堿催化的β-消除反應實現藥物的緩慢釋放。這種機制不僅可以精確控制藥物的釋放速率，還能夠適應體內環境的變化，確保藥物在需要的時間內持續發揮作用。

創新點

突破半衰期限制：傳統的脂質化肽類藥物的半衰期大多在一周左右，而本研究通過創新的載體技術和連接子設計，成功地將Semaglutide的半衰期延長至一個月左右，為長效抗肥胖藥物的開發提供了新的思路。

提高患者依從性：通過減少給藥頻率，本研究顯著提高了患者對藥物的依從性。這對于需要長期治療的慢性疾病患者來說，無疑是一個巨大的福音。

廣泛應用前景：該方法不僅適用于Semaglutide，還可能被應用于其他脂質化肽類藥物的長效制劑開發中，具有廣闊的市場前景和應用價值。

八：研究意義

推動藥物研發：本研究為長效抗肥胖藥物的開發提供了新的策略和思路，有望推動整個藥物研發領域的進步。

改善患者生活質量：長效抗肥胖藥物的開發將減少患者的給藥次數和痛苦，提高治療效果和患者的生活質量。

促進健康產業發展：隨著人們對健康和美的追求日益增加，長效抗肥胖藥物的市場需求也將不斷增長。本研究將為健康產業的發展注入新的動力。

九：潛在挑戰與解決方案

挑戰：盡管本研究取得了顯著成果，但在將研究成果轉化為臨床應用的過程中仍面臨諸多挑戰，如生產工藝的優化、成本的控制、藥物的安全性和有效性等。

解決方案：針對這些挑戰，可以進一步優化生產工藝，提高生產效率；加強質量控制和安全性評估，確保藥物的安全性和有效性；同時積極探索降低成本的方法，使藥物更加親民和普及。

十：總結與展望

本研究通過創新的載體技術和連接子設計成功地將Semaglutide的半衰期延長至一個月左右，并驗證了其在DIO小鼠中的有效性和安全性。這一成果不僅為長效抗肥胖藥物的開發提供了新的思路和策略，也為整個藥物研發領域帶來了新的機遇和挑戰。未來研究將進一步驗證MS~Semaglutide在人類中的有效性和安全性，并探索其在其他藥物開發中的應用潛力。我們有理由相信，在不久的將來長效抗肥胖藥物將成為治療肥胖和相關代謝性疾病的重要武器之一。

BMA Biomedicals品牌Semaglutide (Ozempic?), ELISA Kit

索馬魯肽試劑盒（貨號：S-1530）

該ELISA試劑盒是用偶聯載體蛋白免疫的兔血清制備的。

Product number: S-1530 (Lot A23PO24005)

Host species: Rabbit IgG

Quantity: 96 tests

Format: Formulated for extracted porcine samples (EIAH type).

Shelf-life: One year from production date. Store refrigerated at 4° - 8°C.

Applications: This ELISA has been validated with the included reagents. It is intended to be used with appropriately extracted samples with the enclosed protocol. For research use only.

Std Range: 0 - 100 ng/ml

Linear Range: 0.5 - 20 ng/ml

Lower LOD: 0.17 ng/ml

Average IC50: 3.41 ng/ml

Immunogen: Synthetic peptide H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-SerTyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys[(AEEA)2-?-Glu-N-(17-carboxy-1-oxoheptadecyl)]-Glu-Phe-Ile-A