Liposoma：氯膦酸二鈉（ClodronateLiposomes）

氯膦酸二鈉，化學名稱為二氯亞甲基二膦酸二鈉，隸屬于雙膦酸鹽家族，為第一代雙膦酸鹽藥物。其在臨床應用中占據重要地位，常作為一線治療藥物，廣泛應用于惡性腫瘤并發的高鈣血癥、溶骨性癌轉移所引發的骨痛，同時能夠有效避免或延緩惡性腫瘤的溶骨性骨轉移，以及治療多種類型的骨質疏松。該藥物既有口服的膠囊劑型，也有適用于靜脈滴注的注射液劑型。

作為骨代謝的重要調節劑，氯膦酸二鈉能夠深入骨基質羥磷灰石晶體內部。當破骨細胞對晶體進行吸收時，藥物隨之釋放，進而有效抑制破骨細胞的活性，并通過成骨細胞間接發揮抑制骨吸收的作用。

Clodronate作為一種不含氮的二膦酸鹽，與含氮亞類通過截然不同的生化機制（即甲羥戊酸途徑）對破骨細胞及其他細胞產生影響。不含氮的二膦酸鹽，如氯膦酸鹽，在細胞內被代謝為不可水解的ATP類似物。這一過程通過抑制線粒體中的ADP/ATP轉運機制，進而誘導細胞發生凋亡。

值得注意的是，Clodronate本身并不具有毒性，且其脂質體（若由磷脂酰膽堿和膽固醇組成）同樣無毒。游離狀態的氯膦酸鹽難以穿透脂質體和細胞膜的磷脂雙層結構，但脂質體卻易于被巨噬細胞吞噬。這意味著，當氯膦酸鹽以脂質體為載體被遞送到吞噬細胞中后，它將無法從細胞中逃逸。在巨噬細胞內溶酶體磷脂酶的作用下，脂質體的雙層結構遭到破壞，溶解在脂質體雙層之間水性區室中的藥物隨即被釋放到細胞中。隨著氯膦酸鹽在細胞內的不斷積累，當其濃度超過一定閾值時，細胞將受到不可逆的損傷，并最終通過細胞凋亡的方式走向死亡。而游離的氯膦酸鹽，例如從死亡的巨噬細胞中釋放出來的部分，在循環系統中的半衰期極短，主要通過腎臟系統被清除出體外。

當然，這一方法的有效性前提是脂質體能夠成功到達需要被清除的巨噬細胞所在位置。然而，脂質體并無法穿越血管屏障（如毛細血管壁）。簡而言之，在脂質體劑量充足的情況下，巨噬細胞可以在肝臟（枯否細胞）、脾臟（紅髓）、肺（肺泡但非間質巨噬細胞，間質巨噬細胞的作用尚存爭議）、腹膜腔、淋巴結、關節（滑膜襯里細胞）以及睪丸等部位被有效清除。

脂質體作為一種人工制備的脂質囊泡結構，由親水性隔室的同心磷脂雙層所組成。它們能夠用于包封溶解在水溶液中的強親水性分子，如氯膦酸鹽這一無毒的二膦酸鹽。自由溶解狀態的氯膦酸鹽無法穿透脂質體或細胞的磷脂膜。在注射后，這些作為“特洛伊木馬”的脂質體將被巨噬細胞攝取并消化，進而在細胞內釋放并積累氯膦酸鹽。當氯膦酸鹽在細胞內的濃度達到一定水平時，便會誘導巨噬細胞發生凋亡。通過這種方式，即利用具有巨噬細胞清除能力的動物模型，我們可以在“體內”環境中深入研究巨噬細胞的功能。

鑒于破骨細胞和巨噬細胞均屬于單核吞噬細胞系統（MPS）的范疇，van Rooijen, Nico教授創新性地提出將氯膦酸鹽作為“脂質體介導的巨噬細胞自殺技術”中的核心效應分子之一。這一技術利用脂質體作為載體，將效應分子巧妙地引入細胞內并使其積累，從而在20世紀80年代早期被開發出來，用于清除體內器官和組織中的巨噬細胞。盡管后續研究發現了多種其他親水性分子也適用于此方法作為效應分子，但氯膦酸鹽憑借其卓越的功效和極低的毒性，至今仍被視為最佳選擇。