神經炎癥在帕金森氏癥中，對大腦發病至關重要

早前，瑞典隆德大學和瓦倫堡神經科學中心一項關于腦部炎癥的早期研究顯示，炎癥引起的神經退化涉及到大腦常駐免疫細胞——小膠質細胞的激活，小膠質細胞會產生大量的促炎因子并特異性地損害了新生海馬神經元的存活。研究表明，腦部炎癥在抑郁癥、精神分裂癥、帕金森氏病和阿爾茨海默病等高發和影響較大的腦部疾病的病理生理過程中起著至關重要的作用。

在帕金森氏癥中，越來越多的證據表明神經炎癥對大腦發病至關重要。但是，駐留在大腦中的哪組免疫細胞指導這種炎癥反應呢?

在《自然通訊》上發表的一項研究中，伯明翰阿拉巴馬大學的Ashley Harms博士及其同事使用帕金森病的小鼠模型表明，邊界相關巨噬細胞-而不是小膠質細胞-介導大腦中的神經炎癥反應。在帕金森氏癥小鼠模型中，神經炎癥已經被證明會加劇神經退化。

在人類中，α -突觸核蛋白的異常積累會導致產生神經遞質多巴胺的大腦神經元的喪失。小鼠模型——人類-突觸核蛋白在多巴胺能神經元中過量產生——復制了許多在人類疾病中看到的炎癥特征。

小膠質細胞和邊界相關巨噬細胞(BAMs)是存在于大腦中的巨噬細胞免疫細胞的兩個特定亞群。它們也被稱為中樞神經系統巨噬細胞(CRMs)。巨噬細胞是一種白細胞，可以吞噬和消化“外來”病原體，如癌細胞和細菌。然后，它們通過在巨噬細胞表面呈現來自病原體的蛋白質片段(即抗原)，在刺激大規模防御的適應性免疫反應中發揮關鍵作用。對免疫反應升級至關重要的T細胞在與這些抗原相互作用時被激活?？乖ㄟ^一種叫做MHCII的載體蛋白呈現在巨噬細胞上。

先前的研究表明，MHCII在帕金森病的神經炎癥和神經退化中起著關鍵作用。然而，對呈遞抗原的特定細胞的鑒定仍然是難以捉摸的。UAB的研究人員表明，在小鼠模型中，從包括小膠質細胞和bam在內的CRMs中刪除MHCII對多巴胺能細胞損失具有神經保護作用，這意味著CRMs特異性的抗原呈遞對于α -突觸核蛋白誘導的炎癥和隨后的神經退化至關重要。

然而，Harms及其同事驚訝地發現，在小膠質細胞中特異性地刪除MHCII并沒有導致神經炎癥的減少。因此，他們推斷，一些其他的非小膠質細胞亞群必須向CD4+ T細胞呈遞α -突觸核蛋白抗原，從而產生神經炎癥和外周免疫細胞從中樞神經系統外浸潤到大腦。

與小膠質細胞實驗相反，他們發現BAMs的特異性消耗減少了多種神經炎癥指標?！翱傊?，這些發現表明，BAMs，而不是小膠質細胞，是外周免疫細胞募集到腦實質和抗原再刺激所必需的，這是一個負責α -突觸核蛋白誘導的神經退行性變的過程，”UAB神經學系副教授Harms說。

UAB的研究人員還表明，α -突觸核蛋白過表達促使CRMs轉變為疾病相關的小膠質細胞和疾病激活的bam，這是通過細胞因子信號傳導和吞噬等功能的特定基因激活模式確定的。這種激活類似于先前在阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化癥中發現的活化的crm。

除了獨特的損傷相關激活狀態外，α -突觸核蛋白的表達還導致了bam數量的增加。

最后，研究人員試圖通過比較死后帕金森病中腦樣本和對照中腦樣本，將小鼠的發現與人類帕金森病聯系起來。有趣的是，他們發現，與健康對照相比，帕金森病患者的BAMs附近的T細胞群(CD4+和CD8+ T細胞)的百分比明顯更高。哈姆斯說:“這反映了我們在帕金森病小鼠模型中看到的情況，表明疾病相關的相互作用與在小鼠中觀察到的相似。”

Harms說:“這些發現改變了我們對神經退行性疾病中神經炎癥機制的經典理解，因為它們暗示了BAMs在免疫細胞募集、II類抗原呈遞和T細胞浸潤中的獨特和非冗余功能。”“研究結果指出了BAMs在神經炎癥反應中的關鍵作用，并強調了在神經退行性疾病中對BAMs進行疾病修飾性治療的必要性。”

bam被稱為“邊界相關”，因為它們在中樞神經系統邊界的血管附近被發現。

文章標題

Border-associated macrophages mediate the neuroinflammatory response in an alpha-synuclein model of Parkinson disease