《自然》：老年小鼠與年輕小鼠“異體共生”，逆轉衰老

早在近20年前，一篇發表于《自然》的著名論文就發現了逆轉衰老的重要線索。作者通過手術將年輕與老年小鼠的循環系統相連，借助這個被稱為異體共生（heterochronic parabiosis）的過程，來自年輕小鼠的循環系統可以促進老年小鼠的肝細胞再生，幫助衰老的前體細胞重新恢復活力。

從這項研究開始，多項研究陸續發現，異體共生可以改善肌肉、肝臟、心臟、大腦和骨骼等多個器官組織的衰老癥狀。同時，直接的異體血液交換也展現出了類似的功效：來自年輕小鼠的血液對老年個體的肌肉、肝臟和大腦產生了積極影響，并且年輕血液中的血漿蛋白、年輕的腦脊液可以逆轉老年小鼠的記憶衰退，提升記憶力。

從這些研究中，我們似乎看到了 “重返青春”的曙光。不過，對于異體共生，仍有眾多尚未解開的疑問。例如，異體共生起到的改善作用能否長期延續？異體共生能否逆轉個體的生物學年齡、延長壽命，而不止是恢復各個器官組織的功能？

現在，一項發表于《自然-衰老》的研究為上述問題帶來了迄今最為清晰的答案。哈佛醫學院Vadim Gladyshev教授和杜克大學醫學院James White教授合作領導的團隊通過小鼠實驗，首次證實了年輕個體的循環系統可以系統、持續地逆轉老年小鼠的生物學年齡，并且延長壽命、改善生理指標。并且循環系統交換的時間越長，改善效果越明顯。

在以往的研究中，異體共生的過程往往持續4~5周，此時已經能觀察到老年小鼠的組織“重返青春”，小鼠也更具活力。如果進一步延長這個過程，又會發生什么？

為了檢驗長期異體共生的抗衰老效應，研究團隊分別選擇了3個月的年輕小鼠（相當于剛成年的人類）和20個月的中老年小鼠（相當于人類的50歲）進行實驗。兩組小鼠的異體共生持續了12周之久，相當于這些小鼠平均壽命的10%。

結果，無論是從宏觀壽命還是微觀的細胞、基因層面來看，此次長期的異體共生實驗都展現出了強大的抗衰老潛力。這些老年小鼠的壽命平均延長6周，最高壽命也延長了2周。

▲異體共生延長了老年小鼠的壽命（圖片來源：參考資料[1]）

此外，基于小鼠血液與肝臟的DNA甲基化程度，研究團隊還建立起反映小鼠生物學年齡的表觀遺傳時鐘。分析顯示，經歷異體共生的小鼠，基于血液與肝臟的生物學年齡也都變得更年輕。

在結束異體共生之后，這些抗衰老的效益還能得到延續嗎？研究團隊將經歷了12周異體共生的兩只小鼠分開，并且比較了剛分開時以及分開兩個月后，老年小鼠的生物學年齡。結果，基于血液表觀遺傳時鐘的生物學年齡在剛分開時下降了19%~28%，這樣的降幅在兩個月后得到了延續——此時的生物學年齡下降16%~32%。基于肝臟的生物學年齡對比也得到了類似的結果。此外，相比于為期5周的短期異體共生，長期異體共生帶來的生物學年齡逆轉更為明顯。

▲基于血液和肝臟的表觀遺傳時鐘都顯示，老年小鼠的生物學年齡得到了逆轉。相比于短期的異體共生，長期異體共生帶來的生物學年齡逆轉更顯著（圖片來源：參考資料[1]）

值得注意的是，小鼠生物學年齡的下降幅度大于它們實際壽命的延長，作者表示這可能是因為癌癥妨礙了小鼠的長壽，而腫瘤生長是年輕的循環系統無法解決的。

以上這些實驗共同證實，長期的異體共生可以顯著提升老年小鼠的壽命和生理健康，并且這樣的改變可以在結束異體共生之后得到延續。

接下來的分析還表明，實驗中老年小鼠的轉錄組和表觀遺傳圖譜都更接近中年小鼠的特征，因此異體共生的抗衰老效應是綜合性、多組學的。此外，它們的轉錄組出現了與衰老相反的變化，這樣的變化與幾種有助于長壽的干預措施相似。由此，這項研究揭示：長期異體共生導致的生物學年齡下降，部分是通過對表觀遺傳和轉錄組的重塑實現的。

當然，這些在異體共生領域的進展并不意味著，我們將會看到“將老年人和年輕人的循環系統相連”這樣的可怕畫面。作者也表示，這項研究的目的是研究長期暴露于年輕的血液，是否會對老年小鼠造成持久的影響。這項研究證實了共享循環系統對于長壽的益處，接下來的研究將進一步探索是循環系統中的哪些蛋白或代謝產物造成了這樣的結果。這些仍然有待挖掘的具體機制，才是人類“重返青春”的真正希望。

參考資料：

[1] Zhang, B., Lee, D.E., Trapp, A. et al. Multi-omic rejuvenation and life span extension on exposure to youthful circulation. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00451-9

[2] Aging process slows when older mice share circulatory system of young. Retrieved July 27, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/996579