二甘醇中毒事件廣受關注，美國 FDA 發布新指南

       2023年4月，一家印度生產商收到了一封FDA警告信，并因產品中可能存在二甘醇或乙二醇而被 FDA 暫停所有進口。

       近日，圍繞二甘醇中毒致死事件展開的系列問題，FDA已經收到很多關于二甘醇或乙二醇致命中毒的報告，主要是咳嗽和過敏。在外國制藥商連續受到波動及發出警告信之后，美國 FDA發布了一份新指南。

       FDA在這份新的指南中指出，“2022年的二甘醇、乙二醇中毒事件與之前的情況類似，因為口服液體藥物產品的制造商完全依賴于供應商提供的成分分析報告（COA）而未進行放行檢測，高風險藥物成分的監管鏈或分銷歷史的管理也不清楚，很難從中發現二甘醇、乙二醇的污染情況?！?/p>

       美國《聯邦食品、藥品和化妝品法》中包含要求藥品在分銷前必須確認安全的條款，每個藥品制造商有責任確保用于制造藥品的原材料是安全的。高風險原料必須接受專門的二甘醇和乙二醇檢測，這也是cGMP所要求的。

       二甘醇（diethylene glycol）中毒體征和癥狀

       中毒癥狀通常出現在三個特征區間：

       第一階段：出現惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等胃腸道癥狀。一些患者可能會出現早期的神經系統癥狀，如精神狀態改變、中樞神經系統抑制、昏迷和輕度低血壓。

       第二階段：攝入后一到三天（取決于攝入的劑量），患者出現代謝性酸中毒，這會導致急性腎功能衰竭、少尿、血清肌酐濃度升高以及后來的無尿。其他繼發于酸中毒和/或腎功能衰竭的癥狀包括：高血壓、心動過速、心律失常、胰腺炎、高鉀血癥或輕度低鈉血癥。

       最后階段：攝入后至少 5 到 10 天，大部分癥狀與神經系統并發癥有關，例如：進行性嗜睡、面癱、發音困難、瞳孔擴大和無反應、四肢癱瘓和昏迷導致死亡。

       二甘醇中毒致死事件回顧

       世界衛生組織（WHO）2022年底對一家印度制藥公司生產的四種“受污染”藥物發出警報，這些藥物與岡比亞兒童的急性腎損傷和 66 人死亡“可能有關”。WHO總干事譚德塞對記者說，“這四種藥物是印度 Maiden Pharmaceuticals Limited 生產的止咳和感冒糖漿。WHO正在與該公司和監管當局進行進一步調查。”

       對四種產品樣品的實驗室分析證實，它們二甘醇和乙二醇污染物含量超標。WHO概述了與這些產品相關的風險，稱二甘醇和乙二醇在食用時對人體有毒，可能會致命?！岸拘杂绊懣赡馨ǜ雇?、嘔吐、腹瀉、無法排尿、頭痛、精神狀態改變和可能導致死亡的急性腎損傷?！蹦壳霸撌录恼嬲蛘谡{查之中。

       盡管事件的原因目前仍在調查之中，但二甘醇再次進入人們的視線似乎并不意外，它已經不是第一次成為藥物致死事件的主角了。二甘醇在歷史上多次引發大規模中毒事件。最著名的事件是1937年在美國發生的磺胺事件，有107人在服用以二甘醇作溶劑的磺胺后死亡。該事件催生了美國的《1938年聯邦食品、藥品及化妝品法案》。因藥品摻雜二甘醇而引致死亡的事故在南非、印度、尼日利亞、阿根廷、孟加拉、海地及巴拿馬等國也曾發生過，共造成數以千計的人死亡。由于二甘醇的售價較外觀近似的藥用輔料丙二醇及甘油便宜，因此有人以二甘醇冒充丙二醇或甘油出售，許多中毒事故由此而起。

       1995至1996年間震驚世界的海地事件，其元兇也是二甘醇。1995 年 11 月至 1996 年 6 月期間，海地太子港大學醫院收治的近 109 名兒童出現急性腎功能衰竭。1996 年 6 月，泛美衛生組織 (PAHO) 海地代表聯系了世界衛生組織 (PAHO 的上級機構)，不知道是什么原因導致了這一流行病，WHO 要求疾病控制和預防中心調查。經過一系列的調查，發現當地生產的對乙酰氨基酚（撲熱息痛）液體產品（Afebril 和 Valodon）與疾病之間有密切關聯。該產品遭受嚴重的二甘醇污染，藥品中二甘醇的含量高達14.4%，而問題糖漿中的甘油原料被約24% 的二甘醇污染。盡管公開數據中只有88名兒童死亡的醫療記錄，但實際數字可能遠不止于此。其中，近一半的受害者不到兩歲。

       2006年5月，黑龍江省齊齊哈爾第二制藥有限公司（齊二藥）生產的亮菌甲素注射液被發現含有高濃度的二甘醇。調查發現，最少有11人因注射該注射液而死亡。事件起因是齊二藥嚴重違規操作，從不法商人購入假冒丙二醇的二甘醇并通過品質檢查投入藥品生產。事后，齊二藥被國家食品藥品監督管理局吊銷了《藥品生產許可證》。

       2006年10月，美國疾病控制與預防中心及巴拿馬衛生部在調查46人的死因時，發現在一種無糖普通感冒藥水內含有足以中毒份量的二甘醇。該46人在死前出現了腸胃癥狀、腎衰竭及癱瘓等癥狀。幾乎所有受害者皆是40至80歲的高血壓及糖尿病患者。

二甘醇體內代謝過程

       FDA指南

       FDA的指南提出了進一步針對生產商的安全建議，即確保任何化學品原料在用于制造之前都必須經過適當的測試。FDA 還指出，制造商應了解其高風險原料的供應鏈，包括識別化學品的原始制造商或分銷商。FDA 還表示，應讓生產商的員工了解二甘醇和乙二醇測試并進行相關培訓，并且還需讓他們充分了解如果不進行測試則可能發生的危害。FDA建議分銷商和藥店也進行相關測試。

       FDA反應

       針對層出不窮的二甘醇中毒事件，FDA于 2007 年 5 月發布了其工業指南“甘油二甘醇檢測”，以遏制由于對原料控制疏忽而對消費者人身安全構成的威脅。該指南包含在進行藥物生產之前，應該如何檢測甘油賦形劑中的二甘醇雜質的建議。

       該指南聲明，為避免使用受二甘醇污染的甘油，生產商必須采用有效的分析手段，對所有批次的甘油進行二甘醇雜質的檢測 (21 CFR 211.84(d)(1))。至關重要的是，所有制造商和其他使用甘油制造藥品的人必須意識到檢測甘油中二甘醇雜質的必要性。

       FDA建議：（1）在使用甘油作為原料生產藥品之前，藥品制造商應執行鑒定試驗，包括全部批次全部容器中的二甘醇雜質限量試驗。二甘醇的相關安全限值為 0.1%，該限值由美國藥典 (USP) 甘油專論所認可。FDA建議制造商執行鑒定試驗，包括出現在 USP 專論中關于甘油中二甘醇限量試驗，或者制造商可以使用包括檢測和量化二甘醇的等效標識測試，前提是它符合相關要求安全限值。此識別測試應該根據 CGMP 的要求進行，對每個批次的樣品進行檢測以確定其成分。美國藥典中關于甘油的“二甘醇及相關化合物的限量”專論提供了兩部分的鑒定試驗：使用“紅外吸收”測試A和使用氣相色譜測試B。紅外線吸收試驗識別甘油和二甘醇，但不區分兩者。測試B可以將甘油與二甘醇區分開來。（2）藥品制造商應該了解并掌握他們的甘油供應鏈（即原料制造商和任何后續分銷商）。（3）所有制造商都應該確保進行了甘油中二甘醇雜質含量的正確測試。制藥廠的所有人員（尤其是直接負責甘油接收、檢測和放行的人員），應該意識到正確測試的重要性以及如果不進行測試的潛在危害。（4）分包商和其他分銷用于藥品生產的甘油的人，都應該對甘油進行相關測試。（5）在復方藥品中使用甘油同樣要測試甘油中的二甘醇含量，或者確保此類測試已由可靠的供應商正確完成。

       FDA同時指出，可能受到二甘醇污染的常用藥物賦形劑除了甘油之外，還包括1,2-丙二醇等其它相關化合物，其污染事件在過去也被發現。對于這些產品，也應采取預防措施來確定可靠的供應商并確保運輸安全，以防止類似二甘醇中毒事件發生。 

       參考資料：

       [1] Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol - Guidance for Industry 

       https://www.fda.gov/media/167974/download 

       [2] Schep, L. J. et al. Diethylene glycol poisoning. Clin. Toxicol. 2009, 47, 525–35. 

       [3] Calvery, H.O. et al. The toxicity for human beings of diethylene glycol with sulfanilamide. South Med. J. 1939, 32, 1105–1109. 

       [4] O'Brien, K. L. et al. Epidemic of pediatric deaths from acute renal failure caused by diethylene glycol poisoning. Acute Renal Failure Investigation Team. JAMA, 1998, 279, 1175–1180.

       [5] Ferrari, L. A. et al. Clinical parameters, postmortem analysis and estimation of lethal dose in victims of a massive intoxication with diethylene glycol. Forensic Sci. Int. 2005, 153, 45–51. 

       [6] Kraut, J. A. et al.  Toxic alcohol ingestions: clinical features, diagnosis, and management. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 208–225.  

       [7] Brent, J. Current Management of Ethylene Glycol Poisoning. Drugs. 2001, 61, 979–88.  

       [8] Clay, K. L. et al.  On the Metabolic Acidosis of Ethylene Glycol Intoxication. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1977, 39, 39–49.