對孤獨癥患者在遺傳變異方面的新研究

孤獨癥（autism），又稱自閉癥或孤獨性障礙（autistic disorder）等，是廣泛性發育障礙（pervasive developmental disorder，PDD）的代表性疾病。《DSM-IV-TR》將PDD分為5種：孤獨性障礙、Retts綜合癥、童年瓦解性障礙、阿斯伯格綜合征和未特定的PDD。其中，孤獨性障礙與阿斯伯格綜合征較為常見。孤獨癥的患病率報道不一，一般認為約為兒童人口的2～5/萬人，男女比例約為3～4：1，男孩是女孩的3-4倍。

雖然孤獨癥的病因還不完全清楚，但研究表明，某些危險因素可能同孤獨癥的發病相關。引起孤獨癥的危險因素可以歸納為：遺傳、感染與免疫和孕期理化因子刺激。

近日， Thomas Rolland, Thomas Bourgeron等人根據超過13,000名孤獨癥（自閉癥）患者和210,000名未確診者的數據，估計了與自閉癥相關的185個基因中與罕見功能喪失（LoF）變異相關的自閉癥的odds ratios，以及2,492個對LoF變異不耐受（intolerance）的基因。

研究發現，這些變異與智力、教育程度和收入下降，以及物質匱乏相關。需要更多研究了解這些變異與社會因素的聯系，以更好地支持攜帶者。

“Phenotypic effects of genetic variants associated with autism”，這項研究成果被發表在最新一期的Nature Medicine雜志上。

自閉癥odds ratio的基因層面估計

作者鑒定了一組185個常染色體基因，具有顯性遺傳模式，這些基因在自閉癥患者中發生的變異頻率高于未確診個體。盡管沒有明確證據將這些基因與其他神經發育疾病聯系在一起，作者將其稱為“自閉癥相關基因”。

此外，作者分析了2492個不被視為自閉癥相關基因的基因，發現它們對LoF變異不耐受（受約束基因：constrained genes）。通過對基因組聚集數據庫進行篩選，他們發現在參考歐洲人群中未發現高置信度罕見LoF變異。作者為每個基因估計了S-LoFs的自閉癥的OR（圖1b）進一步研究了這些變異對自閉癥的影響，發現自閉癥相關基因中S-LoFs的豐富性顯著高于受約束基因中的S-LoFs（圖1c）。此外，作者觀察到女性自閉癥患者中自閉癥相關基因攜帶S-LoFs的頻率顯著增加（圖2）。

圖1.自閉癥相關和受約束基因中罕見變異的基因級自閉癥odd ratio

圖2.自閉癥相關基因中S-LoFs攜帶者和非攜帶者的性別比

生物功能與自閉癥或之間的關系

作者研究了4個大腦區域和8個發育階段的自閉癥相關基因表達。結果表明，自閉癥與早期胎兒和胎兒中期皮層發育階段基因表達正相關（圖3a）。共表達基因模塊中的自閉癥相關基因與控制組存在顯著差異。自閉癥相關基因主要富集于神經元標記模塊，與突觸功能相關（圖3b，c）。編碼突觸功能/架構相關蛋白的基因顯示更高自閉癥相關性（P = 0.03）。

圖3.基因表達概況與自閉癥OR之間的關系

自閉癥患者中變異的表型效應

GWAS確定了自閉癥的常見變異。邏輯回歸模型顯示，S-LoFs和自閉癥PGS對自閉癥診斷有獨立和互動影響。S-LoFs、自閉癥PGS和自閉癥性別與自閉癥狀態的關聯都很重要（圖4a）。自閉癥相關基因中的S-LoFs對自閉癥狀態的影響比受限基因高（圖4a，c），而S-LoFs對自閉癥診斷的影響比自閉癥PGS更大。S-LoFs在有發育障礙的個體中富集。此外，S-LoFs與智商評分和發育里程碑相關，而自閉癥PGS與言語和溝通困難相關（圖4c，d）。罕見和常見變異的影響大多是獨立的。目前尚未觀察到S-LoF和自閉癥PGS之間的相互作用。

圖4.被診斷者中自閉癥相關和受限基因中罕見變異的表型效應

罕見變異在未確診個體中的表型效應

作者研究了英國生物庫中未診斷自閉癥的參與者，比較了S-LoF攜帶者與非攜帶者在表型特征上的差異。通過調查18,224個特征，發現失業、收入、教育程度和物質剝奪指數與S-LoF攜帶者顯著相關（圖5a）。多元回歸分析顯示，攜帶S-LoFs的個體在流體智力、教育程度、收入和物質剝奪方面均表現較低（圖5b，c）。腦部成像結果顯示S-LoFs與特定大腦區域存在顯著關聯。然而，作者也發現英國生物庫樣本存在參與偏差，對遺傳變異影響的量化可能受限（圖6b）。

圖5.未確診個體中自閉癥相關和受限基因中罕見變異的表型效應

圖6.遺傳變異對英國生物銀行大腦解剖學和參與問卷調查的影響

結論：和210,000名未確診患者的基因數據，發現罕見LoF變異與自閉癥相關。常見基因如DYRK1A、GRIN2B、SCN2A、SYNGAP1受de novo變異影響。遺傳、社會和環境因素可能導致攜帶S-LoF的人患有自閉癥，社會經濟地位與攜帶S-LoFs相關。性別和遺傳背景也可能調節遺傳變異滲透性。需要更多研究了解遺傳、社會、環境因素對自閉癥的影響。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02408-2

參考文獻：

Rolland T, Cliquet F, Anney RJL, et al. Phenotypic effects of genetic variants associated with autism [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. Nat Med. 2023;10.1038/s41591-023-02408-2. doi:10.1038/s41591-023-02408-2