《Nature Medicine》：早發性卵巢功能不全與單基因遺傳病并不完全相關

早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指40歲之前卵巢功能減退，表現為月經異常、FSH水平升高、雌激素波動性下降。POI  的發病率為1-5%。POI病因多樣，部分患者因遺傳異常導致，包括X染色體異?；騒染色體單基因遺傳病、常染色體基因異常及各種遺傳綜合征的伴隨癥狀。

最近一項新的研究發現，早發性卵巢功能不全并不是單基因遺傳病。英國?？巳卮髮W和劍橋大學等機構的研究人員將這項研究發表在《Nature Medicine》雜志上。他們系統評估了這些變異的滲透性，發現攜帶基因變異的幾乎所有女性實際上都是在40歲以后才進入絕經期。

共同通訊作者、?？巳卮髮W醫學院的人類遺傳學教授Anna Murray稱：“多名過早絕經的女性存在特定的基因變異，因此人們假設它們引起了這種疾病。然而，我們的研究發現，這些基因變異也存在于絕經年齡正常的女性中，因此在很多情況下，這種關聯只是巧合?！?/p>

Murray指出，POI相關基因的很多信息都來自小鼠研究或小型人類隊列?！皼]有人在大型隊列中研究過這些變異是如何引起疾病的，”她說。

在這項研究中，Murray及其同事分析了英國生物樣本庫（UK Biobank）中超過10萬名女性的外顯子組測序數據，其中2,231名（1.14%）報告在40歲之前絕經。

他們發現，以前報道的POI基因變異的幾乎所有雜合拷貝都可以在生殖健康的女性中找到。

此外，盡管他們實驗室之前發現，ZNF518A的雜合性功能缺失（LOF）對絕經時間有很大影響，但這項研究沒有證實這些結果。新的研究表明，ZNF518A LOF攜帶者的絕經時間只比非攜帶者早六年，且只有12%的攜帶者經歷了POI。

Murray認為，這些結果表明，目前對POI進行基因診斷的方式可能存在誤區，并且有可能錯誤暗示親屬也存在風險。“現在看來，過早絕經可能受到多個基因的變異以及非遺傳因素的組合影響，”她說。

Murray表示，下一步他們打算在不同種族的女性中開展類似的研究。

同時，作者寫道，在開發新的診斷方法時應當考慮到POI的遺傳復雜性，以便盡量減少誤診和不恰當的遺傳咨詢。

原文檢索：

Shekari, S., Stankovic, S., Gardner, E.J. et al. Penetrance of pathogenic genetic variants associated with premature ovarian insufficiency. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02405-5