MLH1基因變化可能引起錯配修復缺陷

最近由 Cedars-Sinai癌癥研究人員發起的一項新的研究表明，當前的篩查指南或將重新被考慮，并將Lynch綜合征(遺傳性結直腸癌和子宮內膜癌最常見的原因)納入其中。

這項的研究發表在JNCCN—Journal of the National Comprehensive Cancer Network志上，得出的結論是，該指南使大量患者未得到診斷。

“Lynch綜合征患者的第一次癌癥通常出現在早期，當他們沒有得到及時診斷時，他們就沒有得到適當的隨訪或監測，”Cedars-Sinai生物醫學科學系轉化基因組學主任、該研究的主要作者Megan Hitchins博士說?！霸谧罱K被診斷出來之前，他們可能會患上多種不同的癌癥。如果我們能在他們第一次患癌癥時識別出他們，我們就能預防更多的癌癥，或者至少能更早地發現它們?！?/p>

許多結直腸癌和子宮內膜癌都有錯配修復缺陷。這意味著腫瘤的形成是由于細胞分裂過程中DNA復制時發生的錯誤。在大多數Lynch綜合征病例中，這種錯配修復缺陷是由DNA錯配修復基因的遺傳突變引起的。但錯配修復缺陷也可能由甲基化引起。這是一種名為MLH1的基因的變化。

“甲基化并不像突變那樣與基因緊密相連，”Hitchins說?！八歉郊拥?，就像碎片堵塞發動機一樣。發動機本身沒有缺陷，但它不能正常工作，因為它被堵塞了。”

Hitchins說，MLH1甲基化存在于多達75%的錯配修復缺陷腫瘤中。它通常只存在于腫瘤中，這意味著該缺陷不是遺傳的，患者也沒有Lynch綜合征。

“然而，我們的研究發現，在一小部分患者中，甲基化存在于正常組織中。它并不局限于腫瘤。這使細胞更容易癌變，”Hitchins說。“因為甲基化通常只存在于腫瘤中，這些患者被自動識別為非Lynch患者，從未進行血液檢測，以診斷他們患有Lynch綜合征。”

為了幫助確定這種情況發生的頻率，研究人員回顧了兩項基于人群的大型回顧性研究的數據，并測試了所有參與失配修復缺陷的結直腸癌患者的血液DNA。在55歲及以下的腫瘤中有甲基化的患者中，25%-75%的血液中也有甲基化，這意味著他們患有Lynch綜合征，但沒有被診斷出來。

在之前發表在《婦科腫瘤學》(Gynecologic Oncology)雜志上的一項研究中，Hitchins和其他研究人員檢測了來自同一患者群體的子宮內膜癌患者的血液。他們發現，大約30%的子宮內膜癌患者的腫瘤中存在甲基化，在50歲以下的人中，15%-20%的人血液中也有甲基化，這表明他們患有Lynch綜合癥。

“總的來說，這些研究表明，這類患者將從篩查指南的改變中受益，”Cedars-Sinai癌癥中心主任、第一階段杰出主席Dan Theodorescu醫學博士說?！斑m當的篩查可以為潛在的挽救生命的監測以及早期發現和治療后續癌癥提供機會?！?/p>

目前，Hitchins建議56歲以下的結直腸癌患者和50歲以下的子宮內膜癌患者向他們的醫療保健提供者詢問他們自己以及他們的父母，兄弟姐妹和成年子女的額外篩查。她還建議初級保健提供者和腫瘤學家接觸過去五年內子宮內膜或結直腸腫瘤檢測MLH1甲基化陽性的年輕患者。

Hitchins說:“我們發現患有子宮內膜癌或結直腸癌的年輕患者被告知他們沒有Lynch綜合征，然后繼續發展成結腸癌或其他可能被預防的癌癥，或者至少是早期發現的癌癥。這些患者對自己的風險渾然不覺，應該讓他們意識到這一事實，并給予他們進行檢查的選擇?！?/p>

文章參考：

Constitutional MLH1 Methylation Is a Major Contributor to Mismatch Repair–Deficient, MLH1-Methylated Colorectal Cancer in Patients Aged 55 Years and Younger