組蛋白遺傳受損導致顯著的表觀遺傳重編程

表觀遺傳突變與包括癌癥在內的多種疾病有關。然而，親代組蛋白遺傳在腫瘤發生或腫瘤進化中的作用尚不清楚。

一項發表于《自然—通訊》的成果，通過對人乳腺癌細胞模型和原位異種移植小鼠模型展開研究，首次證實親代組蛋白遺傳受阻會改變腫瘤細胞表觀遺傳譜，最終加速乳腺癌腫瘤的發展。

染色質狀態及其相關的表觀遺傳信息在維持細胞分裂時的身份方面起著至關重要的作用。組蛋白翻譯后修飾(PTMs)是細胞表觀遺傳狀態的重要決定因素，攜帶表觀遺傳信息并調節基因轉錄。

為了探索親代組蛋白遺傳受損對MCM2突變細胞組蛋白修飾譜的影響，中國科學院深圳先進技術研究院(SIAT)的研究小組開發了一種腫瘤模型，將親代組蛋白結合缺陷的MCM2- 2a突變引入乳腺癌細胞系。這項研究發表在6月10日的《Nature Communications》上。

在該模型中，研究人員觀察到多種PTMs分布的變化，包括抑制和活性組蛋白標記。組蛋白遺傳受損導致顯著的表觀遺傳重編程，特別是影響抑制性組蛋白標記H3K27me3。

該研究的通訊作者Gan Yunhai教授說:“發育相關基因啟動子上H3K27me3的缺失導致它們在癌細胞中被激活，從而促進腫瘤的生長和轉移?！?/p>

此外，組蛋白遺傳受損的癌細胞在原位移植后表現出加速生長和增加侵襲性的趨勢。

隨后的單細胞RNA測序分析顯示，在組蛋白遺傳障礙的癌細胞中新形成的亞克隆促進了腫瘤的進展。這些亞克隆獲得了增殖和適應性方面的優勢，在面對更復雜的環境時進化得更快。

本研究證實了攜帶H3K27me3的親代組蛋白遺傳在維持分化細胞特定區域中的關鍵作用。未能恢復H3K27me3可以重新激活乳腺發育過程，該過程通常被乳腺癌細胞用作腫瘤進展的驅動因素。

Gan Yunhai教授說:“這些發現為表觀遺傳不穩定性如何促進腫瘤進展提供了有價值的見解，表明靶向異常表觀遺傳可能通過保持表觀遺傳穩定性來改善患者的預后?！?/p>