解鎖“不可成藥”靶點：泛素連接酶，開啟下一代藥物發現新紀元

在當今生物醫藥研發的前沿，泛素-蛋白酶體系統（UPS），尤其是其核心調控者：泛素連接酶，正成為全球科學家矚目的焦點。人類基因組編碼超過700種E3連接酶，它們如同細胞內的“銷毀標簽機”，通過調控關鍵蛋白質的降解與功能，深刻影響著癌癥、神經退行性疾病、自身免疫病等多種重大疾病的發生與發展。

然而，盡管潛力巨大，目前僅有極少數E3連接酶被成功靶向，獲批藥物更是鳳毛麟角。我們正站在一個歷史性突破的起點，面對一座尚未被充分開發的“治療金山”。

從沙利度胺到PROTAC：E3連接酶的藥物發現之路

1950年代，沙利度胺（Thalidomide）的悲劇性歷史意外揭示了Cereblon作為E3連接酶的調控功能，為靶向蛋白降解（TPD）領域奠定了基礎。如今，隨著PROTACs（蛋白水解靶向嵌合體） 和分子膠（Molecular Glues） 技術的成熟，E3連接酶已成為制藥界最具前景的靶點類別之一。

E3連接酶不僅通過降解蛋白維持細胞穩態，還參與DNA修復、信號傳導、免疫調節等非降解性功能，進一步拓寬了其治療潛力。

挑戰：為何E3連接酶藥物發現如此困難？

盡管前景廣闊，E3連接酶的藥物開發仍面臨多重障礙：

·復雜的蛋白質復合物結構：E3連接酶分為RING、HECT和RBR三大類，通常以多亞基復合物形式存在，傳統生化檢測難以模擬其真實活性。

·高度保守的序列：家族內高度同源性使得開發選擇性小分子藥物極具挑戰。

·缺乏功能檢測體系：重建連接酶活性、識別底物、篩選化合物需要高度生理相關的檢測系統。

要突破這些瓶頸，科學家亟需：

·生理學相關的檢測系統

·高通量篩選平臺

·從體外到細胞的無縫驗證流程

LifeSensors：泛素蛋白酶體系統研究的黃金標準

作為UPS領域超過25年的領導者，LifeSensors提供從靶點發現到臨床前優化的全流程解決方案，助力全球研究者攻克E3連接酶藥物開發的難題。

核心產品與技術平臺

1. 全面的E3連接酶研究工具

·約40種生物活性E3連接酶：包括CRBN、VHL、IAPs等熱門靶點，以及多種尚未被充分探索的新型連接酶

·30+種定制化檢測方法：覆蓋自泛素化與底物泛素化檢測，適配不同家族特性

·E2配對鑒定服務：為您的E3連接酶匹配最佳E2結合伴侶，揭示催化機制

2. 專利TUBE技術：泛素化檢測的革命性工具

TUBE（Tandem Ubiquitin Binding Entities）技術可高親和力捕獲所有類型泛素鏈（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63及M1），克服傳統抗體偏倚。

應用場景包括：

TR-FRET高通量篩選：384孔板格式，直接監測PROTAC/分子膠介導的泛素化

UbiTest：免疫印跡驗證底物泛素化，確認化合物機制

UbiQuant S：ELISA/AlphaLISA格式定量靶蛋白泛素化

鏈選擇性TUBE：區分K48（降解信號）與K63（信號轉導）鏈型，解析功能機制

3. PROTAC與分子膠一體化發現平臺

體外泛素化平臺：優化連接子、E3配體、靶點配體組合，提升PROTAC效率

分子膠機制解析：高通量監測泛素化，區分K48與K63鏈型

三元復合物驗證：SPR技術測定親和力，結合質譜鑒定E3-底物相互作用

細胞功能驗證：dTAG、BromoTAG?等技術驗證靶點降解與表型關聯

4. 去泛素化酶（DUB）與DUBTACs：蛋白質穩定化新策略

UbiProbe：384孔TR-FRET平臺，用于DUB抑制劑高通量篩選

CHOP檢測：評估異肽酶活性

約35種重組DUB酶：覆蓋主要DUB家族，支持選擇性分析

建立功能檢測的“金標準”

要征服E3連接酶這片新大陸，關鍵在于建立經過驗證的、生理相關的功能檢測方法。這不僅為高通量篩選提供基石，更是評估化合物效力、驗證機制、推動臨床轉化的必經之路。

無論是開發新型連接酶調節劑，還是設計PROTAC或分子膠藥物，穩健的檢測平臺都是成功的關鍵。

25年引領泛素領域專業之路，攜手LifeSensors，探索無限可能

目前，靶向E3連接酶的藥物開發仍僅是“冰山一角”，其下蘊藏著改寫疾病治療格局的無限潛能。選擇正確的合作伙伴，意味著獲得了通往這片潛力之海最可靠的航船與航海圖。

LifeSensors，以二十五年專注積累，為您提供：

·經過驗證的普適性檢測平臺

·深度的科學專長支持

·從靶點驗證到先導化合物優化的完整工具鏈

讓我們攜手，共同加速下一代療法的誕生，將泛素連接酶的無限可能，轉化為惠及全球患者的現實。