PROTAC技術：重塑藥物研發的新方向

藥物研發是一項既充滿挑戰又具有巨大潛力的領域。近年來，研究人員一直在尋求創新的方法來開發更有效的藥物，以應對臨床上存在的治療難題。在這個背景下，PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimeras）技術應運而生，這一新穎的藥物設計策略已經引起了廣泛的關注和研究。   

PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera)技術即蛋白降解靶向嵌合體技術，是通過泛素-蛋白酶體系統誘導靶向蛋白降解的一種全新技術。PROTAC分子由E3泛素連接酶配體、靶蛋白配體和連接子Linker這三種元素組成。其中E3泛素連接酶配體負責的是特異性招募E3泛素連接酶;靶蛋白配體主要用于靶向和捕獲目標蛋白;Linker則用于結合這兩個配體，形成穩定的三元復合物。通過形成三元復合物將靶蛋白打上標簽，這樣就能特異性促進致病蛋白的講解。這種靶蛋白的降解機制與傳統的酶抑制或拮抗劑不同，可以更加精確地調控蛋白質的水平。  

PROTACs具有很多優勢：

高度特異性：PROTACs可以通過設計來選擇性地識別和結合特定的靶蛋白，從而實現高度特異性的蛋白質降解。

低劑量效應：PROTACs可以以低濃度起效，因為它們利用細胞內的泛素-蛋白質降解途徑來實現蛋白質的降解，而不是通過直接抑制蛋白質的活性。

克服耐藥性：PROTACs可以通過同時針對多個蛋白質結構域來克服耐藥性，從而提高藥物的治療效果。

潛在的廣泛適用性：PROTAC技術可以應用于多種疾病領域，包括癌癥、炎癥性疾病和神經退行性疾病等。   

自PROTAC技術首次提出以來，已經有許多研究團隊致力于開發和優化PROTACs，并取得了一系列重要的研究成果。這些研究包括針對不同靶蛋白的PROTACs設計、優化PROTACs的藥物性質、探索PROTACs的作用機制等。目前，一些PROTACs已經進入臨床試驗階段，并顯示出潛在的治療效果。   

例如：非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin s lymphoma, NHL)是一種 B 細胞惡性血液腫瘤 目前,利用藥物(如 Ibrutinib)抑制 BTK^[1]激酶活性是治療 NHL 的重要方法，目前，有兩組科學家都利用 PROTAC 技術研制出了可以靶向降解 BTK 激酶的化合物，他們的研究成果分別發表在國際頂級期刊 PANS^[2]和 Cell Research^[3]。   

泛素化及泛素-蛋白酶體系統正在成為繼激酶之后，藥物發現的下一個機遇，必將成為未來許多新型藥物的創新來源。   

LifeSensors成立于1996年，位于美國賓夕法尼亞州費城，是一家為藥物發現與研究提供方法和可行性技術方法的生物技術公司，目前主要的產品有400多種，其產品主要覆蓋泛素和泛素蛋白酶體通路等科學應用領域，并且公司擁有兩大獨家技術平臺：用于細胞信號和藥物發現的泛素蛋白酶體系統(UPS)，以及增強目的蛋白在大腸桿菌、酵母、昆蟲和哺乳動物細胞中表達與純化的SUMO融合表達系統，此外，LifeSensors還為泛素的蛋白質組學提供眾多定制技術服務，并且已經開發了各種各樣的測定細胞中的生理底物或生物標志物的方法。   

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參考文獻：

[1] Davis, R. E. et al. Chronic Active B-cell-receptor Signalling in Diffuse Large B-cell Lymphoma. Nature 463, 88–92 (2010). 

[2] Zorba A, et al.Delineating the role of cooperativity in the design of potent PROTACs for BTK.Proc Natl Acad Sci U S A. 2018Jul 31;115(31):E7285-E7292. 

[3] Sun Y, et al.PROTAC-induced BTK degradation as a novel therapy for mutated BTK C481S induced ibrutinib-resistant B-cell malignancies. Cell Res. 2018Jul;28(7):779-781.