牛磺酸通過前列腺癌細胞與腫瘤相關巨噬細胞的相互作用抑制鐵死亡的機制研究

前列腺癌（PCa）是男性最常見的惡性腫瘤之一，其治療常常面臨耐藥性問題。鐵死亡是一種新型的程序性細胞死亡方式，其特征在于脂質過氧化和鐵離子的積累，最終導致細胞膜破裂。腫瘤微環境中的因素，如代謝物和細胞外囊泡（EVs），能夠激活抗氧化機制并抑制鐵死亡，從而促進腫瘤細胞的存活和耐藥。TAMs在腫瘤微環境中扮演重要角色，能夠促進PCa的進展和治療抵抗。然而，TAMs如何抑制鐵死亡的具體機制尚不清楚。

2024年11月29日,上海交通大學醫學院高維強、董柏君、方煜翔共同通訊在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在線發表題為“Taurine Inhibits Ferroptosis Mediated by the Crosstalk between Tumor Cells and Tumor-Associated Macrophages in Prostate Cancer”的研究論文，主要探討了?；撬嵬ㄟ^前列腺癌（PCa）細胞和腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）之間的相互作用抑制鐵死亡（ferroptosis）的機制。文章通過實驗驗證了?；撬嵩赑Ca中對鐵死亡的抑制作用，并揭示了其分子機制。

研究人員證明了腫瘤相關巨噬細胞通過激活LXRα/SCD1軸導出?；撬醽硪种魄傲邢侔┲械蔫F死亡。LXRα促進miR-181a-5p的表達并將其招募至腫瘤細胞釋放的外泌體中。外泌體介導的miR-181a-5p穿梭進巨噬細胞，通過抑制Hippo通路誘導巨噬細胞的M2極化，從而增強?；撬岬妮敵鲎鳛橐粋€正向反饋循環?；谘芯堪l現，通過使用相關抗體或小分子抑制劑阻斷?；撬岬霓D運可能成為潛在的輔助治療手段，以減弱這種巨噬細胞-腫瘤細胞交流，從而恢復前列腺癌對鐵死亡的敏感性。

方法

代謝組學分析

使用非靶向代謝組學分析M0-lCM和M2-lCM中的代謝物差異，以識別能夠抑制鐵死亡的候選代謝物。

基因敲除和過表達

通過CRISPR/Cas9系統敲除LXRα和TauT基因，使用miR-181a-5p mimics進行過表達實驗，以研究這些基因在鐵死亡中的作用。

細胞活力和鐵死亡檢測

使用CCK8試劑盒檢測細胞活力，通過測量脂質過氧化物（如MDA）和ROS水平來評估鐵死亡情況。

囊泡提取和鑒定

通過差速離心法從細胞培養上清中提取EVs，并使用透射電鏡（TEM）和納米顆粒追蹤分析（NTA）鑒定其形態和大小分布。

?；撬岷繙y定

使用Cell Biolabs的?；撬釡y定試劑盒（MET-5071）測定細胞和組織中的牛磺酸含量。該試劑盒基于比色法原理，通過特定的酶促反應將?；撬徂D化為可量化的產物，從而準確測定樣品中的?；撬釢舛取?/span>

實驗

?；撬嵋种畦F死亡

通過代謝組學分析，作者發現M2型巨噬細胞分泌的低分子量組分中含有顯著抑制鐵死亡的代謝物——?；撬?。進一步實驗表明，?；撬崽幚砟軌蝻@著提高PCa細胞的存活率，減少脂質過氧化物和MDA水平，從而抑制鐵死亡。

LXRα/SCD1信號通路的作用

作者發現牛磺酸能夠激活LXRα受體，進而促進SCD1基因的表達。SCD1是抑制鐵死亡的關鍵基因，能夠通過產生單不飽和脂肪酸（MUFAs）來阻斷脂質ROS的積累。通過敲除LXRα或SCD1基因，作者驗證了這一信號通路在?；撬嵋种畦F死亡中的作用。

miR-181a-5p的調控作用

LXRα不僅能夠激活SCD1，還能夠促進miR-181a-5p及其結合蛋白FUS的表達，從而增加腫瘤來源EVs中miR-181a-5p的富集。巨噬細胞作為這些EVs的受體細胞，攝入miR-181a-5p后促進其M2極化，并通過抑制lats1基因的表達來增強?；撬岬姆置?。

阻斷?；撬徂D運恢復鐵死亡敏感性

通過敲除TauT基因（?；撬徂D運蛋白）來阻斷?；撬岬倪M口或出口，作者發現這能夠恢復PCa細胞對鐵死亡的敏感性。體內實驗也證實了TauT敲除聯合鐵死亡誘導劑RSL3能夠顯著抑制腫瘤生長。

結論

本文揭示了TAMs分泌的牛磺酸通過激活LXRα/SCD1信號通路抑制PCa中鐵死亡的機制。同時，LXRα還調控miR-181a-5p的表達，促進其進入腫瘤來源的EVs中，進而被巨噬細胞攝取并促進其M2極化，增強?；撬岬姆置?。這一發現為開發針對PCa治療的新策略提供了理論依據，即通過阻斷牛磺酸的轉運來恢復腫瘤對鐵死亡的敏感性。

Cell Biolabs產品的作用和價值

在本文中，Cell Biolabs的?；撬釡y定試劑盒（MET-5071）發揮了關鍵作用。該試劑盒提供了一種高靈敏度、高特異性的方法來測定細胞和組織樣品中的?；撬岷?，為研究牛磺酸在抑制鐵死亡中的作用提供了重要技術支持。通過準確測定?；撬岬臐舛茸兓髡吣軌蝌炞C?；撬嵩赑Ca細胞與TAMs相互作用中的關鍵作用，并進一步揭示了其分子機制。因此，Cell Biolabs的牛磺酸測定試劑盒在本文的實驗設計中具有不可替代的價值，為研究代謝物在腫瘤生物學中的作用提供了有力的工具。