Synaptic System：谷氨酸能突觸研究

谷氨酸能突觸

眾所周知，神經元通過突觸進行通信。在突觸處，傳入的電信號被轉化為化學信使，即神經遞質。受到刺激時，神經遞質從傳遞神經元的突觸前膜釋放到突觸間隙，并與接收神經元的突觸后受體結合。根據神經遞質的類型，神經元可以是興奮性的或抑制性的。如今，已知的神經遞質有 100 多種，這使得神經元之間的化學信號傳遞具有巨大的多樣性。在哺乳動物中樞神經系統（CNS）中，谷氨酸是主要的興奮性神經遞質。據估計，超過一半的突觸釋放谷氨酸，且 CNS 中幾乎所有的興奮性神經元都是谷氨酸能的。

谷氨酸能三元突觸

星形膠質細胞在谷氨酸能突觸中發揮著非常重要的作用，Alfonso Araque描述了星形膠質細胞是突觸的第三個組成部分。所謂的“三元突觸”由突觸前和突觸后神經末梢以及突觸周圍的星形膠質細胞過程（PAP）組成。神經元和星形膠質細胞可以被視為一個代謝單位。在谷氨酸能突觸中，星形膠質細胞至少為神經元履行兩項特別重要的任務：

1. 從突觸間隙攝取谷氨酸：谷氨酸受體的過度激活對神經元具有興奮毒性，也稱為谷氨酸興奮毒性。為了防止毒性，星形膠質細胞幾乎在神經元釋放谷氨酸后立即攝取谷氨酸。

2. 提供谷氨酰胺作為谷氨酸的前體：星形膠質細胞對于維持和調節谷氨酸能神經末梢的神經傳遞是必需的，并且它控制谷氨酸的生物合成和周轉。為此，星形膠質細胞為神經元提供突觸惰性的前體谷氨酰胺。谷氨酸 / 谷氨酰胺合成有兩條途徑——谷氨酸 / 谷氨酰胺的從頭合成（圖 1）和谷氨酸 / 谷氨酰胺的循環利用（圖 2）。

神經元和星形膠質細胞中谷氨酸代謝失衡被認為與多種神經疾病有關。

谷氨酸的從頭合成

谷氨酸是一種非必需氨基酸，不能穿過血腦屏障，因此必須在大腦中合成。通過三羧酸循環（TCA）可以進行從頭合成，TCA 不僅是產生 ATP 的途徑，還為生物合成提供中間體（圖 1）。例如，谷氨酸來源于 α - 酮戊二酸（圖 1 - 步驟 1）。從 TCA 中取出用于神經遞質生物合成的中間體必須立即補充，以確保代謝物的持續可用性。在哺乳動物中，草酰乙酸（OAA）通過丙酮酸羧化酶（PC）催化丙酮酸羧化來補充，這種酶幾乎只在星形膠質細胞中表達，很少在神經元中表達（圖 1 - 步驟 2）。因此，大多數神經元無法從頭合成谷氨酸。這意味著谷氨酸能神經元依賴星形膠質細胞來補充用于傳遞的谷氨酸池。由于谷氨酸本身具有興奮毒性，因此在從星形膠質細胞轉移到神經元之前，它會被谷氨酰胺合成酶（GS）轉化為谷氨酰胺（圖 1 - 步驟 3，4）。谷氨酸能神經元表達酶谷氨酰胺酶 1（GLS1），也稱為磷酸激活的谷氨酰胺酶（PAG），并將谷氨酰胺轉化回谷氨酸（圖 1 - 步驟 5）。

圖 1：谷氨酸的從頭合成發生在星形膠質細胞中。

（1）谷氨酸（Glu）可以從三羧酸循環（TCA cycle）的中間體 α - 酮戊二酸（alpha - KG）合成。谷氨酸脫氫酶（GDH）和天冬氨酸氨基轉移酶（AAT）催化 α - KG 與谷氨酸之間的可逆反應。（2）丙酮酸羧化酶（PC）主要在星形膠質細胞中表達，將丙酮酸羧化為草酰乙酸（OAA）以補充 TCA 循環中間體。（3）谷氨酸被谷氨酰胺合成酶（GS）轉化為谷氨酰胺（Gln）。（4）谷氨酰胺被轉移到神經元。（5）在神經元中，谷氨酰胺被酶谷氨酰胺酶 1（GLS1）轉化回谷氨酸。

谷氨酸 - 谷氨酰胺循環

有趣的是，谷氨酰胺的主要部分并非通過從頭合成產生。定量上占主導地位的代謝途徑是谷氨酸 - 谷氨酰胺循環（圖 2），也稱為谷氨酸 - 谷氨酰胺穿梭。這個循環是神經元和星形膠質細胞之間合作的一個例子，描述了谷氨酸用于神經傳遞的循環利用。釋放后，谷氨酸主要與突觸后膜上的谷氨酸受體結合（圖 2 - 步驟 1）。谷氨酸受體有兩種不同類型，離子型受體（AMPA 受體 / GluA、海馬氨酸受體 / GluK、NMDA 受體 / GluN 受體）和 G 蛋白偶聯的代謝型受體（mGluRs）。為了防止因谷氨酸受體過度激活引起的谷氨酸興奮毒性，星形膠質細胞幾乎在谷氨酸釋放后立即通過谷氨酸 / 天冬氨酸轉運蛋白（EAATs）攝取谷氨酸，主要通過 EAAT 1（也稱為 GLAST - 谷氨酸 - 天冬氨酸轉運蛋白）和 EAAT 2（也稱為 GLT1 - 谷氨酸轉運蛋白 1）（圖 2 - 步驟 2）。一小部分谷氨酸通過 EAAT 3（也稱為 EAAC1 - 谷氨酸 / 天冬氨酸載體 1）被神經元攝取。星形膠質細胞將大部分谷氨酸轉化為谷氨酰胺，由谷氨酰胺合成酶（GS）催化（圖 2 - 步驟 3）。谷氨酰胺通過鈉偶聯中性氨基酸轉運蛋白（SNATs）被轉移到神經元（圖 2 - 步驟 4）。在神經元的線粒體中，谷氨酰胺被谷氨酰胺酶 1（GLS1）脫氨基轉化為谷氨酸（圖 2 - 步驟 5）。循環利用的谷氨酸通過囊泡谷氨酸轉運蛋白（VGLUTs）被轉移到囊泡中，并為下一輪傳遞做好準備（圖 2 - 步驟 6）。

圖 2：谷氨酸能神經元和星形膠質細胞之間的谷氨酸-谷氨酰胺循環。

（1）谷氨酸（Glu）被釋放并與離子型和代謝型受體（AMPA 受體 / GluA、海馬氨酸受體 / GluK、NMDA 受體 / GluN、mGluRs）結合。（2）谷氨酸主要通過谷氨酸 / 天冬氨酸轉運蛋白 EAAT 1/2 被星形膠質細胞攝取，部分通過 EAAT 3 被神經元攝取。（3）星形膠質細胞中的谷氨酰胺合成酶將谷氨酸（Glu）轉化為谷氨酰胺（Gln）。（4）突觸惰性的谷氨酰胺從星形膠質細胞轉移到神經元。（5）谷氨酰胺（Gln）被線粒體谷氨酰胺酶 1（GLS1）轉化回谷氨酸（Glu）。（6）谷氨酸通過囊泡谷氨酸轉運蛋白（VGLUTs）被轉移到囊泡中，并為下一輪傳遞做好準備。

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