BPS Bioscience:TL1A：DR3 通路的研究解決方案

L1A：DR3 通路是免疫調節領域一個有前途的前沿，為各種自身免疫性疾病、炎癥性疾病和癌癥的新型治療干預提供了見解。本技術說明探討了 TL1A：DR3 信號轉導的復雜機制、其生理作用及其在臨床環境中的潛在應用。通過闡明這條通路的復雜性，研究人員和臨床醫生可以利用其治療潛力來徹底改變免疫相關疾病的治療格局。

TL1A 和 DR3 的生物學

TL1A，也稱為血管內皮生長抑制劑 （VEGI）-251 或 TNFSF15，是腫瘤壞死因子 （TNF） 超家族的成員。TL1A 及其受體死亡受體 3 （DR3），也稱為 APO-3、LARD、TRAMP 和 WSL-1，因其在調節免疫反應中的關鍵作用而受到關注。TL1A：DR3 通路是先天免疫和適應性免疫之間串擾的關鍵介質，影響免疫細胞活化、分化和細胞因子的產生。

TL1A 表達為三聚體 II 型跨膜蛋白，隨后通過 TNF α轉換酶 （TACE） 等金屬蛋白酶的作用以可溶性蛋白的形式釋放。它與受體 DR3 結合，啟動下游信號轉導級聯反應，最終產生不同的細胞反應。多種途徑導致炎癥、細胞凋亡或壞死。TL1A 結合通過 TNFR 相關死亡結構域蛋白 （TRADD） 激活 DR3 信號轉導，觸發銜接蛋白和激酶（如 TRAF2 和 RIP1）的募集，從而導致 NF-κB 和 AP-1 等轉錄因子的激活。隨后的基因表達改變驅動 T 細胞的增殖、促炎細胞因子的產生和 T 輔助細胞亞群的分化。此外，TL1A：DR3 信號轉導影響調節性 T 細胞 （Treg） 的功能，進一步塑造免疫穩態。或者，DR3 可以通過 Fas 相關死亡結構域 （FADD） 發出信號，募集細胞質分子 RIP1 和 RIP3，從而激活 caspase 通路，誘導細胞凋亡或壞死性凋亡。

圖 1.TL1A：DR3 的信號通路。改編自 Xu， WD， et.al.2022 （1）.

誘餌受體 3 （DcR3） 是 TNF 受體超家族的可溶性成員，通過充當競爭性抑制劑、與 TL1A 結合并阻止其與功能性受體 DR3 相互作用來復雜地調節 TL1A 生物學。通過這種機制，DcR3 有效抑制 TL1A 介導的信號通路，從而減弱免疫反應，并有助于免疫調節和耐受。此外，DcR3 與自身免疫性疾病和癌癥的發病機制有關，其失調可能會破壞免疫穩態并促進疾病進展。

TL1A：DR3 通路在各種生理環境中發揮多效性作用，包括免疫耐受、組織修復和宿主防御。在健康方面，它通過協調適當的免疫反應來促進免疫監視和感染的解決。然而，TL1A：DR3 信號轉導失調與類風濕性關節炎、炎癥性腸病和銀屑病等自身免疫性疾病的發病機制有關，突出了其在免疫介導性疾病中的重要性。

圖 2.TL1A 在先天性和適應性免疫反應之間架起橋梁，是自身免疫和炎癥病癥的關鍵驅動因素，包括克羅恩病 （CD）、類風濕性關節炎 （RA）、強直性脊柱炎 （AS）、原發性膽汁性肝硬化 （PBC）、哮喘和潰瘍性結腸炎 （UC）。改編自 Aiba， Y 和 Nakmura， M，2013 （2）。

治療意義

靶向 TL1A：DR3 通路對于減輕自身免疫和炎癥性疾病中的異常免疫反應具有巨大的治療前景。主要使用抗體的旨在調節 TL1A 活性或阻斷 DR3 信號傳導的藥物干預在臨床前研究和早期臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果。與傳統免疫抑制療法相比，通過選擇性地操縱該通路，有可能恢復免疫平衡并改善疾病嚴重程度，提高特異性并減少不良反應。

另一方面，使用 DR3 激動劑共刺激耗竭細胞在 T 細胞功能減弱的腫瘤環境中可能有益 （3）。雖然很明顯，阻斷免疫檢查點抑制劑相互作用（如 PD-1：PD-L1）可以恢復 T 細胞功能，但可能需要其他策略來解決免疫檢查點阻斷治療失敗的情況。此外，免疫檢查點阻斷與 DR3 激動劑的組合可能比單獨使用單一療法更有效。

藥物發現創新

BPS Bioscience 通過為 TL1A：DR3 通路的研究提供關鍵解決方案來支持藥物發現。

該細胞系是一種 TL1A 反應性 DR3/NF-κB 熒光素酶報告基因 Jurkat 細胞系，在 NF-κB 反應元件的控制下表達螢火蟲熒光素酶，具有穩定的人 DR3 表達。螢火蟲熒光素酶報告基因的表達由位于最小 TATA 啟動子上游的 NF-κB 反應元件驅動。可以通過測量熒光素酶活性來監測 DR3 配體 TL1A 對 NF-κB 信號通路的激活。這種穩定細胞系非常適合檢測和驗證 TL1A 或 DR3 的阻斷因子，或研究 DR3 細胞信號轉導。該細胞系已被證明對 TL1A 和 TNF-α刺激有反應。重組 TL1A （#101880） 刺激被抗 TL1A 中和抗體 （#101729） 和 DcR3 （誘餌受體 3） 阻斷。

圖 3.與不表達 DR3 的陰性對照細胞系相比，TL1A 反應性熒光素酶報告基因 Jurkat 細胞系對 TL1A 的劑量反應。

圖 4.在 TL1A 反應性熒光素酶報告基因 Jurkat 細胞系中，抗 TL1A 抗體和 DcR3 Fc 嵌合體對 TL1A 反應的抑制。

生化檢測試劑盒能夠篩選和驗證 DR3：TL1A 和 DcR3：TL1A 相互作用的抑制劑。這些基于 ELISA 的化學發光檢測試劑盒具有穩定的信噪比，并以方便的試劑盒形式提供。質量檢測可確保批次間性能的一致性。

圖 5.抗 TL1A 中和抗體 （#101729） 對 DR3：TL1A 結合的劑量依賴性抑制。

引用

1. Xu, WD., et.al. 2022. Front Immunol. 13:891328. Pubmed

2. Aiba, Y., and Nakamura, M. 2013. Mediators Inflamm. 2013:258164. Pubmed

3. Zwolak, A. et.al. 2022. Sci Rep. 12(1):20538. Pubmed

4. Figures 1 and 2 were created with BioRender.com.